Neue Forschung deckt den überraschenden Angeklagten auf, der mit Selbstzerstörung von Neuriten beschäftigt gewesen wird

In vielen neurodegenerative Bedingungen - Parkinson-Krankheit, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Zusatzneuropathie unter ihnen - ein früher Defekt ist der Verlust von Neuriten, die Verkabelung des Nervensystems. Wenn Neurite verloren sind, können Nervenzellen nicht in Verbindung stehen, wie sie sollten, und Nervensystemfunktion wird beeinträchtigt. In der Zusatzneuropathie insbesondere und möglicherweise in anderen Krankheiten starten kranke Neurite ein selbst zerstörte Programm.

In der neuen Forschung haben Wissenschaftler an der Washington-HochschulMedizinischen Fakultät in St. Louis ein spezifisches Molekül in der Selbstzerstörung von Neuriten impliziert. Das Verständnis gerade wie dieser Schaden auftritt, hilft möglicherweise Forschern, eine Methode zu finden, sie einzustellen.

Die Studie wird Am 22. März im Zapfen Neuron veröffentlicht.

„Neurite gliedern in vielen neurodegenerativen Erkrankungen auf,“ sagte älteren Autor Jeffrey D. Milbrandt, MD, Doktor, der James S. McDonnell Professor und Leiter der Abteilung von Genetik. „Trotz der Tatsache haben diese Krankheiten verschiedene Ursachen, sie sind alle wahrscheinlich, die in der gleichen Bahn diese Triggerneuritdegeneration gewurzelt werden. Wenn wir eine Methode finden könnten, die Bahn zu blockieren, könnte es für viele verschiedenen Arten Patienten nützlich sein.“

Seit der molekularen Bahn, die das zu Verlust von Neuriten führt, scheint, mehr Schaden, als zu tun gut, es nicht klar ist, welche Rolle dieser Selbstzerstörungsmechanismus in der normalen Lebensdauer spielt. Aber Wissenschaftler vermuten, dass, wenn die Bahn, die Neurite zerstört, pausiert werden oder eingestellt werden könnte, sie den allmählichen Verlust der Nervensystemfunktion und der lähmenden Anzeichen verlangsamen oder verhindern würde, die resultieren. Eine solche Bedingung, Zusatzneuropathie, Affekte über 20 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten. Es entwickelt häufig folgende Chemotherapie oder vom Nervenschaden, der mit Diabetes verbunden ist und kann die hartnäckige Schmerz, Burning, das Stechen, itching, Betäubung und Muskelschwäche verursachen.

„Zusatzneuropathie ist bei weitem die geläufigste neurodegenerative Erkrankung,“ sagte Mitverfasser Aaron DiAntonio, MD, Doktor, der Alan A. und Edith L. Wolff Professor der EntwicklungsBiologie. „Patienten sterben nicht an ihr, aber sie hat eine enorme Auswirkung auf Lebensqualität.“

In den vorhergehenden Studien stellte Stefanie Geisler, MD, ein Assistenzprofessor von Neurologie, arbeitend mit DiAntonio und Milbrandt dar, dass dem das Blockieren dieser Neuritselbstzerstörungsbahn die Entwicklung von Zusatzneuropathie in den Mäusen verhinderte, die mit dem Chemotherapieagens Vincristine behandelt wurden. Die Hoffnung ist dass, wenn Methoden entwickelt werden, um diese Bahn in den Leuten zu blockieren, dann wäre möglicherweise es möglich, die Entwicklung von Neuropathie bei Patienten zu verlangsamen oder zu verhindern.

Gegen dieses Ende zeigten die Labors Milbrandt und DiAntonio, dass ein Molekül, das SARM1 genannt wird, ein zentraler Spieler in der selbst zerstörte Bahn von Neuriten ist. In den gesunden Neuronen ist SARM1 anwesend aber inaktiv. Aus Gründen, die unklar sind, aktivieren Verletzung oder Krankheit SARM1, das eine Reihe Ereignisse auslöste, die einen zellulären Schlüsselkraftstoff leert - Rufnikotinamidadenindinucleotid (NAD) - und zu Zerstörung des Neurits führt. Obwohl die Forscher vorher dargestellt hatten, dass SARM1 für diesen Ablauf der Ereignisse gefordert wurde, um heraus zu spielen, waren die Details des Prozesses unbekannt.

SARM1 und ähnliche Moleküle - die, die enthalten, was TIR-Gebiete genannt werden - häufig werden im Rahmen der Immunität studiert, in der diese Gebiete als Gestelle dienen. Im Wesentlichen stellen TIR-Gebiete einen Hafen für die Montage von Molekülen oder von Proteinen zur Verfügung, um ihre Arbeit durchzuführen.

Die Forscher hatten angenommen, dass SARM1 als ein Gestell diente, um Halterung für die Arbeit von zerstörenden Neuriten zu gewähren und mit dem schnellen Verlust des zellulären Kraftstoffs anfing, der Protokoll auftritt, nachdem SARM1 aktiv wird. Die Wissenschaftler stellen über das Suchen nach der Demolierungsbesatzung - das aktive Molekül oder die Moleküle ein, die das Gestell SARM1 verwenden, um die Demolierung durchzuführen. Der erste Autor der Studie, Kow A. Essuman, ein Howard Hughes Medical Institute-Medizinischer Forschungsstipendiat und ein MD-/PhDstudent in Milbrandts Labor, führten eine Litanei von den zellulären und biochemischen Experimenten durch, die nach der Demolierungsbesatzung suchen und kamen leer auf.

„Wir führten durch, mehrfache Experimente aber könnten Moleküle nicht kennzeichnen, die traditionsgemäß bekannt, um NAD zu verbrauchen,“ Essuman sagten.

Aber als letzter Ausweg, prüften die Forscher SARM1 selbst. Zu ihrer großen Überraschung fanden sie, dass sie mehr eine passive Plattform als einfach zur Verfügung stellen tat. Speziell stellten die Forscher dar, DASS SARM1 TIR-Gebiet als ein Enzym, ein Molekül auftritt, das biochemische Reaktionen durchführt und in diesem Fall Neurite durch ersten Burning ihr ganzer zelluläre Kraftstoff NAD zerstört.

„Es gibt mehr, als 1.000 Papiere, welche die Funktion von den Proteinen enthalten TIR-Gebiete beschreiben,“ sagte DiAntonio. „Niemand hatte überhaupt gezeigt, dass dieses Baumuster des Moleküls ein Enzym sein könnte. So stiegen wir in unsere Experimente annehmend ein, dass SARM1 nur ein Gestell war und das dort irgendein anderes Enzym sein muss, das für Demolierung des Neurits verantwortlich ist. Wir suchten im Wesentlichen nach einer Demolierungsbesatzung, nur, um zu entdecken, dass das Gestell selbst die Zelle zerstört. Es ist die letzte Sache, die Sie würden erwarten.“

Die Ergebnisse schlagen vor, dass die Moleküle möglicherweise, die SARM1 ähnlich sind - die mit TIR-Gebieten und bekannt, um als Gestelle im Immunsystem zu dienen - prüfen, Zusatzfunktionen zu haben, die über ihre strukturellen Rollen hinausgehen. Die Forschung lädt auch eine Recherche nach Drogen ein, die das Enzym SARM1 vom Starten von axonal Zerstörung blockieren.

Quelle: https://medicine.wustl.edu/news/surprising-culprit-nerve-cell-damage-identified/

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