La Nuova ricerca rivela il colpevole sorprendente addetto all'autodistruzione degli assoni

In molte circostanze neurodegenerative - Malattia del Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica (ALS) e neuropatia periferica fra loro - un difetto iniziale è la perdita di assoni, i collegamenti del sistema nervoso. Quando gli assoni sono persi, le cellule nervose non possono comunicare come dovrebbero e la funzione di sistema nervoso è alterata. Nella neuropatia periferica in particolare e forse in altre malattie, gli assoni malati avviano un programma di autodistruggere.

Nella nuova ricerca, gli scienziati alla Scuola di Medicina dell'Università di Washington a St. Louis hanno implicato una molecola specifica nell'autodistruzione degli assoni. La Comprensione appena come quel danno accade può aiutare i ricercatori a trovare un modo fermarlo.

Lo studio è pubblicato il 22 marzo nel Neurone del giornale.

“Gli Assoni ripartono in molte malattie neurodegenerative,„ ha detto l'autore senior Jeffrey D. Milbrandt, MD, PhD, il James S. McDonnell il Professor e capo del Dipartimento della Genetica. “Malgrado il fatto queste malattie hanno cause differenti, essi sono tutte probabilmente piantate nella stessa via quella degenerazione dell'assone di grilletti. Se potessimo trovare un modo bloccare la via, potrebbe essere utile per molti generi differenti di pazienti.„

Dalla via che molecolare quello piombo a perdita di assoni sembra arrecare più danni che buon, non è chiaro che ruolo questo si autodistrugge i giochi del meccanismo nella vita normale. Ma gli scienziati sospettano che se la via che distrugge gli assoni potesse essere fatta una pausa o fermata, avrebbe rallentato o impedito la perdita graduale di funzione di sistema nervoso e dei sintomi debilitanti che risultano. Uno tali circostanza, neuropatia periferica, influenze circa 20 milione di persone negli Stati Uniti. Sviluppano spesso la seguente chemioterapia o da danno del nervo connesso con il diabete e possono causare il dolore persistente, la masterizzazione, la puntura, itching, l'intorpidimento e la debolezza di muscolo.

“La neuropatia Periferica è di gran lunga la malattia neurodegenerative più comune,„ ha detto il co-author Aaron DiAntonio, il MD, il PhD, il Alan A. ed Edith L. Wolff il Professor di Biologia dello Sviluppo. “I Pazienti non muoiono da, ma ha un impatto enorme su qualità di vita.„

Negli studi precedenti, Stefanie Geisler, il MD, un assistente universitario della neurologia, lavorando con DiAntonio e Milbrandt, ha indicato che bloccare questa via di autodistruzione dell'assone ha impedito lo sviluppo della neuropatia periferica in mouse trattati con la vincristina dell'agente della chemioterapia. La speranza è che se i metodi sono messi a punto per bloccare questa via nella gente, quindi potrebbe essere possibile rallentare o impedire lo sviluppo della neuropatia in pazienti.

Verso quell'estremità, i laboratori di DiAntonio e di Milbrandt hanno indicato che una molecola chiamata SARM1 è un giocatore centrale nella via di autodistruggere degli assoni. In neuroni sani, SARM1 è presente ma inattivo. Per le ragioni per cui è poco chiaro, la ferita o la malattia attiva SARM1, che provoca una serie di eventi che vuota un combustibile cellulare chiave - di nicotinamide adenindinucleotide chiamato (NAD) - e piombo alla distruzione dell'assone. Sebbene i ricercatori precedentemente abbiano indicato che SARM1 è stato richiesto per questa catena degli eventi per giocare fuori, i dettagli del trattamento erano sconosciuti.

SARM1 e le simili molecole - quelli che contengono che cosa sono chiamati domini di TIR - sono studiati il più spesso nel contesto di immunità, dove questi domini serviscono da impalcature. Essenzialmente, i domini di TIR forniscono un porto per il montaggio delle molecole o delle proteine per realizzare il loro lavoro.

I ricercatori avevano supposto che SARM1 ha funto da un'impalcatura per fornire il supporto per il lavoro di distruggere gli assoni, a cominciare dalla perdita rapida di combustibile cellulare che accade minuti dopo che SARM1 diventa attivo. Gli scienziati cominciano la ricerca la squadra di demolizione - la molecola o le molecole attiva che usano l'impalcatura SARM1 per effettuare la demolizione. Il primo autore dello studio, Kow A. Essuman, un Collega di Ricerca Medica di Howard Hughes Medical Institute e uno studente di MD/PhD nel laboratorio di Milbrandt, hanno eseguito una litania degli esperimenti cellulari e biochimici che cercano la squadra di demolizione e sono venuto su vuoto.

“Abbiamo eseguito gli esperimenti multipli ma non potremmo identificare le molecole che sono conosciute tradizionalmente per consumare il NAD,„ Essuman abbiamo detto.

Ma come ultima località di soggiorno, i ricercatori hanno provato SARM1 stesso. Con la loro grande sorpresa, hanno trovato che stava facendo più semplicemente la fornitura della piattaforma passiva. Specificamente, i ricercatori hanno mostrato che dominio di TIR di SARM1 funge da enzima, una molecola che effettua le reazioni biochimiche, in questo caso distruggente gli assoni dalla prima masterizzazione tutto il loro combustibile cellulare di NAD.

“Ci sono più di 1.000 documenti che descrivono la funzione delle proteine che contengono i domini di TIR,„ DiAntonio ha detto. “Nessuno aveva indicato mai che questo tipo di molecola potrebbe essere un enzima. Così siamo entrato in nostri esperimenti che presupponiamo che SARM1 era soltanto un'impalcatura e quello là deve essere un certo altro enzima responsabile di demolizione dell'assone. Essenzialmente abbiamo cercato una squadra di demolizione, solo per scoprire che l'impalcatura stessa sta distruggendo la struttura. È l'ultima cosa che prevedereste.„

I risultati suggeriscono che le molecole simili a SARM1 - quelli con i domini di TIR e conosciuti per servire da impalcature nel sistema immunitario - possano risultare avere funzioni supplementari che vanno oltre i loro ruoli strutturali. La ricerca egualmente invita una ricerca delle droghe che bloccano l'enzima SARM1 dall'avviamento della distruzione axonal.

Sorgente: https://medicine.wustl.edu/news/surprising-culprit-nerve-cell-damage-identified/

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