A pesquisa Nova revela o culpado surpreendente envolvido na auto-destruição dos axónio

Em muitas circunstâncias neurodegenerative - a doença de Parkinson, a esclerose de lateral amyotrophic (ALS) e neuropatia periférica entre elas - um defeito adiantado é a perda de axónio, a fiação do sistema nervoso. Quando os axónio são perdidos, as pilhas de nervo não podem comunicar-se como devem, e a função de sistema nervoso é danificada. Na neuropatia periférica em particular, e talvez nas outras doenças, os axónio doentes provocam um programa destruir-se.

Na pesquisa nova, os cientistas na Faculdade de Medicina da Universidade de Washington em St Louis implicaram uma molécula específica na auto-destruição dos axónio. Compreender apenas como esse dano ocorre pode ajudar pesquisadores a encontrar uma maneira de pará-la.

O estudo é publicado o 22 de março no Neurônio do jornal.

Os “Axónio dividem em muitas doenças neurodegenerative,” disse autor Jeffrey superior D. Milbrandt, DM, PhD, James S. McDonnell Professor e cabeça do Departamento da Genética. “Apesar do facto estas doenças têm causas diferentes, elas são todas provavelmente enraizadas no mesmo caminho essa degeneração do axónio dos disparadores. Se nós poderíamos encontrar uma maneira de obstruir o caminho, poderia ser benéfico para muitos tipos diferentes dos pacientes.”

Desde o caminho que molecular isso conduz à perda de axónio parece fazer mais dano do que bom, não é claro que papel este se destrói jogos do mecanismo na vida normal. Mas os cientistas suspeitam que se o caminho que destrói axónio poderia ser pausado ou parado, retardaria ou impediria a perda gradual de função de sistema nervoso e dos sintomas debilitantes que resultam. Uma tal circunstância, neuropatia periférica, influências aproximadamente 20 milhões de pessoas nos Estados Unidos. Desenvolve frequentemente seguinte quimioterapia ou de dano do nervo associado com o diabetes, e pode causar a dor, o burning, a picada, itching, dormência e fraqueza de músculo persistentes.

“A neuropatia Periférica é por muito a doença neurodegenerative a mais comum,” disse o co-autor Aaron DiAntonio, DM, PhD, Alan A. e Edith L. Wolff Professor da Biologia Desenvolvente. Os “Pacientes não morrem dela, mas tem um impacto enorme na qualidade de vida.”

Em estudos precedentes, Stefanie Geisler, DM, um professor adjunto da neurologia, trabalhando com DiAntonio e Milbrandt, mostrou que isso obstruir este caminho da auto-destruição do axónio impediu a revelação da neuropatia periférica nos ratos tratados com o vincristine do agente da quimioterapia. A esperança é que se os métodos são desenvolvidos para obstruir este caminho nos povos, a seguir pôde ser possível retardar ou impedir a revelação da neuropatia nos pacientes.

Para essa extremidade, os laboratórios de Milbrandt e de DiAntonio mostraram que uma molécula chamada SARM1 é um jogador central no caminho se destruir dos axónio. Nos neurônios saudáveis, SARM1 esta presente mas inactivo. Para as razões que são obscuras, ferimento ou a doença activam SARM1, que se ajusta fora de uma série de eventos que drene um combustível celular chave - dinucleotide de adenina de nicotinamida chamado (NAD) - e o conduza à destruição do axónio. Embora os pesquisadores tinham mostrado previamente que SARM1 estêve exigido para esta corrente de eventos para jogar para fora, os detalhes do processo eram desconhecidos.

SARM1 e as moléculas similares - aqueles que contêm o que são chamados domínios do TIR - são estudados o mais frequentemente no contexto da imunidade, onde estes domínios servem como andaimes. Essencialmente, os domínios do TIR fornecem um abrigo para o conjunto das moléculas ou das proteínas para executar seu trabalho.

Os pesquisadores tinham supor que SARM1 actuou enquanto um andaime para fornecer o apoio para o trabalho de axónio de destruição, começando com a perda rápida de combustível celular que ocorre actas depois que SARM1 se torna activo. Os cientistas ajustam-se sobre a pesquisa pelo grupo da demolição - a molécula ou as moléculas activas que usam o andaime SARM1 para realizar a demolição. O primeiro autor do estudo, Kow A. Essuman, um Companheiro de Investigação Médica do Howard Hughes Medical Institute e um estudante de MD/PhD no laboratório de Milbrandt, executaram um litania das experiências celulares e bioquímicas que procuraram pelo grupo da demolição e vieram acima de vazio.

“Nós executamos experiências múltiplas mas não pudemos identificar as moléculas que são sabidas tradicional para consumir o NAD,” Essuman dissemos.

Mas como um último recurso, os investigador testaram SARM1 próprio. A sua grande surpresa, encontraram que fazia mais do que simplesmente o fornecimento de uma plataforma passiva. Especificamente, os pesquisadores mostraram que domínio de SARM1 TIR actua como uma enzima, uma molécula que realizasse reacções bioquímicas, neste caso destruindo axónio pelo primeiro burning todo seu combustível celular do NAD.

“Há mais de 1.000 papéis que descrevem a função das proteínas que contêm domínios do TIR,” DiAntonio disse. “Ninguém tinha mostrado nunca que este tipo de molécula poderia ser uma enzima. Assim nós entramos em nossas experiências que supor que SARM1 era somente um andaime e aquela lá deve ser alguma outra enzima responsável para a demolição do axónio. Nós procuraramos essencialmente por um grupo da demolição, simplesmente para descobrir que o andaime próprio está destruindo a estrutura. É a última coisa que você esperaria.”

Os resultados sugerem que as moléculas similares a SARM1 - aqueles com domínios do TIR e conhecidos para servir como andaimes no sistema imunitário - possam provar ter as funções adicionais que vão além de seus papéis estruturais. A pesquisa igualmente convida uma busca para as drogas que obstruem a enzima SARM1 de provocar a destruição axonal.

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