Os pesquisadores de Penn localizam causa subjacente da Melhor doença

Nomeado para o Melhor de Friedrich, que caracterizou a doença em 1905, a Melhor doença, igualmente conhecida como a distrofia macular do vitelliform, crianças das influências e adultos novos e pode causar diminuições severas na visão central enquanto os pacientes envelhecem. A doença é uma em um grupo de circunstâncias conhecidas como os bestrophinopathies, ligados toda às mutações no gene BEST1. Este gene é expressado no epitélio retina do pigmento, ou em RPE, uma camada de pilhas que undergirds e nutra pilhas do fotorreceptor, as hastes e os cones responsáveis para a visão.

Apesar do século do trabalho em bestrophinopathies e da identificação das mutações genéticas responsáveis para as circunstâncias, ninguém tinha identificado o mecanismo que subjacente aquele conduziu à visão a perda vista na Melhor doença até aqui.

Usando um modelo animal da Melhor doença em combinação com ensaios bioquímicos e ópticos, uma equipe dos pesquisadores na Universidade da Pensilvânia localizou um número de anomalias que causam os prejuízos considerados na doença.

“A causa genética da doença foi sabida por 20 anos, mas ninguém teve amostras de pacientes na fase quando a doença começa,” disse Karina E. Guziewicz, professor adjunto da pesquisa da oftalmologia na Escola de Penn da Medicina Veterinária e do autor principal no estudo. Mas “nós podíamos agora localizar esta fase inicial e encontrar que factores provocam a revelação das lesões.”

Os grupos de informação novos a equipe acima para testar uma terapia genética para tratar a doença, como os pesquisadores poderão observar mesmo se estas anomalias estruturais e bioquímicas estiveram corrigidas.

“Agora que nós compreendemos o que nós estamos vendo, permite que nós julguem o sucesso de uma terapia particular,” disse Gustavo D. Aguirre, professor da genética médica e da oftalmologia no Veterinário de Penn.

Kathleen Boesze-Battaglia, um professor no Departamento da Bioquímica na Escola de Penn da Medicina Dental, igualmente contribuída sua experiência na bioquímica do lipido e análise espectral de restos ao estudo, que do lipido foi publicado no Progresso do jornal em Retina e Eye a Pesquisa, o jornal classificado superior no campo da olho-pesquisa.

“Interessante, a acumulação dos restos do lipido é similar à formação rica da chapa do colesterol, combinada por uma complexidade do metabolismo da vitamina A,” disse Boesze-Battaglia. As “Alterações no metabolismo de lipido contribuem provavelmente à patologia secundária da doença neste modelo.”

Doença circunvizinha do enigma principal a Melhor era porque, apesar do gene BEST1 que está sendo transformado no RPE durante todo a retina, a perda da visão golpeou o macula e a fovea, as áreas centrais da retina responsável para ler e as tarefas que exigem a visão de alta resolução, ao parecer poupar o resto. Os Pesquisadores tinham observado lesões nesta área, mas era desconhecida porque se tornaram.

Neste estudo, a equipe Penn-Conduzida descobriu que esta predilecção do macula para desenvolver lesões tem que fazer com diferenças nas estruturas de apoio das hastes contra cones.

Ros, que compo mais de 90 por cento de pilhas do fotorreceptor na retina e são responsáveis para a visão da não ofuscante-luz, têm um conjunto de estruturas de apoio conhecidas como os microvilli de RPE que colocam a pilha como as estacas que sustentam uma planta. Ao contrário, os cones, os fotorreceptores dedetecção que compo 3 a 5 por cento de todos os fotorreceptores mas overrepresented no macula, são tragados em uma bainha dos microvilli. Além, os cones são apoiados por uma matriz insolúvel.

Os secções transversais de Exame do fovea-como a região no macula canino dos cães afetados com o equivalente canino da Melhor doença, pesquisadores encontraram que os microvilli não formam e que a matriz está fragmentada. A susceptibilidade do macula é devido ao facto de que os cones são o tipo predominante da pilha lá e confiam na matriz para o apoio e a troca nutriente.

“Nós não estávamos esperando encontrar tais anomalias estruturais dramáticas,” Guziewicz disse. “Por cem anos, este realizou-se provavelmente uma doença do RPE, mas nós temos identificado agora este como uma doença da relação do RPE-fotorreceptor.”

“O RPE fornece o transporte dos nutrientes aos cones e traga a parte rejeitada dos cones e as hastes,” disse Aguirre. “Quando você perde a matriz, você perde a conexão entre aquelas pilhas e o RPE e aquele conduz à doença.”

Para determinar se a mesma seria verdadeira nos seres humanos, a haste pluripotent induzida ser humano olhada pesquisadores pilha-derivou RPE dos Melhores pacientes da doença e encontrou assinaturas similares: os números dos microvilli foram diminuídos de comprimento e densidade. Estas experiências foram conduzidas em colaboração com o laboratório de David Gamm do Instituto de Investigação do Olho de McPherson na Universidade de Wisconsin-Madison.

Anticipando, a equipa de investigação gostaria de continuar a sondar os sinais bioquímicos que conduzem à revelação imprópria dos microvilli e da matriz e empurram adiante com desenvolver e testar uma aproximação da terapia genética para o tratamento de bestrophinopathies.

“Saber onde os rompimentos ocorrem permitirá que nós desenvolvam medidas apropriadas do resultado para uma terapia genética, que esteja nos trabalhos,” disse Guziewicz.

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