La droga di cancro guastata ha potuto potenzialmente essere usata per trattare le malattie e la dermatosclerosi fibrotiche

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Sedici anni fa, un gruppo di ricerca alla facoltà di medicina di Mayo ha pubblicato i risultati che indicano che una proteina chiamata TRACCIA può uccidere le celle che causano la fibrosi del fegato ma nessuno è sembrato continuare su questi risultati. Ora, i ricercatori alla medicina di Johns Hopkins sono migliorato su questa proteina ed hanno indicato che uccide selettivamente le celle che causano l'indurimento dell'interfaccia connesso con la dermatosclerosi, efficacemente invertenti il termine in mouse geneticamente costruito per imitare la malattia. Un rapporto su questi risultati è stato pubblicato all'inizio di quest'anno nelle comunicazioni della natura.

Abbiamo entrato piuttosto casualmente in questo, ma siamo molto piacevoli trovare che l'analogo che umano della proteina della TRACCIA ci siamo sviluppati potrebbe potenzialmente essere una droga universale per tutti i tipi di malattie fibrotiche, di cui la dermatosclerosi è un esempio classico. E la vasta competenza clinica a Johns Hopkins ci ha permesso che molte collaborazioni fruttuose provassero a fondo le droghe che ci sviluppiamo per assicurare avessimo risultati solidi prima dell'entrata in test clinici.„

Seulki Lee, Ph.D., professore associato in radiologia e scienza radiologica e membro del centro per Nanomedicine alla scuola di medicina di Johns Hopkins University

Lee lungamente si è interessato a droghe lo sviluppo per le malattie che non hanno trattamento. La fibrosi è una di quelle circostanze. Tracciato dall'eccessivi sfregio e crescita eccessiva dei tessuti, la fibrosi può pregiudicare virtualmente ogni tipo di tessuto nell'organismo. La dermatosclerosi è un disordine autoimmune che le funzionalità pelano la fibrosi e nel suo modulo più severo può spargersi ad altri organi e può essere infine interno.

“Eravamo interessati in TRACCIA perché è una proteina naturale fatta dall'ente in risposta ad infiammazione e dalla ferita che guariscono e poiché i nostri organismi già la fanno, sappiamo che è tollerata bene e probabilmente non causerà alcuni effetti secondari,„ dice Lee. In un rapporto pubblicato alcuni anni fa, il gruppo di Lee ha sormontato una sfida iniziale che lavora con la TRACCIA che proteina-era difficile da lavorare con e troppo instabile - e costruito una versione della TRACCIA, TLY012, che gli impianti come l'originale ma è molto più potenti e resta intorno più lunghi nell'organismo.

Poi, una ricerca di letteratura scientifica da un membro del laboratorio ha scoperto una rappresentazione di carta tempo fa pubblicata che TRASCINA le celle specifiche causate nel fegato per morire. Quelle celle, dice Lee, sono l'equivalente del fegato delle cellule epiteliali, che sono la causa di origine della dermatosclerosi. Risulta che tutti i tessuti hanno celle sul posto per gestire un trattamento curativo nel caso della lesione. Una variazione estrema di questa fibrosi di cause di trattamento curativo della ferita e l'marchio di garanzia pelano l'indurimento della dermatosclerosi.

Il gruppo in primo luogo ha analizzato le biopsie dell'interfaccia dai pazienti della non dermatosclerosi e della dermatosclerosi per vedere se la proteina della TRACCIA ed altre proteine che si associa con sono presenti. Hanno trovato che mentre le biopsie dell'interfaccia della non dermatosclerosi hanno contenuto i bassi livelli di TRACCIA e di altre proteine associate, interfaccia dai pazienti con la dermatosclerosi hanno contenuto i livelli elevati ben della TRACCIA ed hanno associato le proteine.

Come punto seguente, dai pazienti con la dermatosclerosi i ricercatori hanno isolato le cellule epiteliali specifiche chiamate fibroblasti cutanei umani per vedere se curarle con TLY012 li inducessero a morire, simile a che cosa è stato riferito nel fegato indietro nel 2003. Dopo sei ore del trattamento TLY012, queste celle hanno cominciato morire, ma TLY012 non ha pregiudicato i fibroblasti cutanei umani dai pazienti senza dermatosclerosi.

“Questo era incoraggiante a noi perché sia ha confermato che le celle di fegato che dell'interfaccia sono equivalenti e ci ha indicato che il trattamento con la TRACCIA può indurre queste celle malate a morire mentre risparmia le celle in buona salute, almeno una volta sviluppato in un piatto,„ dice Lee. Così suo gruppo dopo ha provato TLY012 in due tipi differenti di mouse.

Nel primo tipo di mouse, i ricercatori iniettati nel quotidiano dell'interfaccia per tre settimane un composto conosciuto per causare infiammazione severa. Dopo tre settimane, questi mouse hanno dato segni di fibrosi severa simile alla dermatosclerosi. Il gruppo poi ha iniettato questi stessi mouse ogni altro giorno per tre settimane con TLY012 ed ha paragonato la loro interfaccia ai mouse fibrotici che non avevano ricevuto il trattamento. Hanno trovato che le celle connesse con fibrosi erano benissimo, ma le celle nelle aree di fibrosi stavano morendo.

Il secondo tipo di mouse che hanno collaudato geneticamente è stato costruito per avere la fibrosi dell'interfaccia connessa con la dermatosclerosi ma senza l'infiammazione severa che produce la fibrosi. Questi mouse sviluppano l'interfaccia del tipo di dermatosclerosi quando sono vecchi 4 - 5 settimane. I ricercatori hanno cominciato trattare i mouse a 5 settimane dell'età ogni altro giorno per cinque settimane e poi hanno valutato l'interfaccia del trattata contro i mouse non trattati. Hanno trovato che i mouse non trattati avevano ispessito i depositi del collageno e dell'interfaccia simili alla dermatosclerosi umana, mentre i mouse trattati hanno mostrato significativamente i segni molecolari delle celle di morte con meno fibrosi dell'interfaccia. “Questi dati dicono a noi che la TRACCIA potrebbe potenzialmente invertire la fibrosi dell'interfaccia ad interfaccia quasi normale,„ dicono Lee.

Poiché la proteina della TRACCIA può indurre le cellule tumorali a morire mentre risparmia le celle normali, originalmente è stata perseguita come cancro terapeutico. Ma probabilmente perché i cancri sono variati in composizione, la TRACCIA non è stata indicata mai per avere molto successo nel cambiamento del corso di cancro in esseri umani. Abbiamo scoperto che la TRACCIA gioca un ruolo critico nella guarigione della ferita e la fibrosi nell'organismo, così offrire le opportunità terapeutiche più attraenti per il trattamento di fibrosi.„

Seulki Lee, Ph.D.

Lee ed altri docenti alla scuola di medicina di Johns Hopkins University co-hanno fondato una società che ha supporto di finanziamento dagli istituti nazionali del programma di ricerca dell'innovazione di Small Business di salubrità più ulteriormente per sviluppare la TRACCIA come droga. Pianificazione file un'applicazione nuova d'investigazione della droga con FDA questo anno per iniziare il primo test clinico del proof of concept.

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