A droga de cancro falhada podia potencial ser usada para tratar doenças e o scleroderma fibrotic

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Dezesseis anos há, um grupo de investigação na Faculdade de Medicina de Mayo publicou os resultados que mostram que uma proteína chamada FUGA pode matar as pilhas que causam a fibrose do fígado mas ninguém pareceu continuar nestes resultados. Agora, os pesquisadores na medicina de Johns Hopkins melhoraram nesta proteína e mostraram que mata selectivamente as pilhas que causam o endurecimento da pele associado com o scleroderma, invertendo eficazmente a condição nos ratos projetados genetically para imitar a doença. Um relatório nestes resultados foi publicado no começo desse ano em comunicações da natureza.

Nós entramos este um pouco acidentalmente, mas somos muito satisfeitos encontrar que o analog que humano da proteína da FUGA nós desenvolvemos poderia potencial ser uma droga universal para todos os tipos de doenças fibrotic, de que o scleroderma é um exemplo clássico. E a experiência clínica vasta em Johns Hopkins permitiu que nos muitas colaborações frutuosas testem completamente as drogas que nós nos tornamos para assegurar nós temos resultados contínuos antes de entrar em ensaios clínicos.”

Lee de Seulki, Ph.D., professor adjunto na radiologia e ciência radiológica e membro do centro para Nanomedicine na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins

O Lee tem sido interessado por muito tempo em drogas tornar-se para as doenças que não têm nenhum tratamento. A fibrose é uma daquelas circunstâncias. Marcado scarring e por overgrowth excessivos dos tecidos, a fibrose pode afectar virtualmente cada tipo de tecido no corpo. O Scleroderma é uma desordem auto-imune que as características descascam a fibrose e em seu formulário mais severo pode espalhar a outros órgãos e pode ser finalmente fatal.

“Nós estávamos interessados na FUGA porque é uma proteína natural feita pelo corpo em resposta à inflamação e pela ferida que curam, e desde que nossos corpos já a fazem, nós sabemos que está tolerada bem e provavelmente não causará nenhuns efeitos secundários,” diz o Lee. Em um relatório publicado há alguns anos atrás, a equipe do Lee superou um desafio inicial que trabalha com a FUGA que proteína-era difícil de trabalhar com e demasiado instável - e projetado uma versão da FUGA, TLY012, que os trabalhos como o original mas são muito mais poderosos e ficam ao redor mais longos no corpo.

Então, uma busca de literatura científica por um membro do laboratório descobriu uma exibição de papel há muito tempo publicada que ARRASTA pilhas específicas causadas no fígado para morrer. Aquelas pilhas, dizem o Lee, são o equivalente do fígado das células epiteliais, que são a causa origem do scleroderma. Despeja que todos os tecidos têm as pilhas no lugar para controlar um processo de cicatrização em caso de ferimento. Uma variação extrema deste processo de cicatrização esbaforido causa a fibrose e o endurecimento da pele da indicação do scleroderma.

A equipe analisou primeiramente biópsias da pele do scleroderma e dos pacientes do não-scleroderma para ver se a proteína da FUGA e outras proteínas que associa com estam presente. Encontraram que quando as biópsias da pele do não-scleroderma contiveram baixos níveis de FUGA e de outras proteínas associadas, pele dos pacientes com scleroderma contiveram uns níveis distante mais altos de FUGA e associaram proteínas.

Como um passo seguinte, dos pacientes com scleroderma os pesquisadores isolaram as células epiteliais específicas chamadas fibroblasto cutâneos humanos para ver se as tratar com o TLY012 faria com que morresse, similar ao que foi relatado no fígado para trás em 2003. Após seis horas do tratamento TLY012, estas pilhas começaram morrer, mas TLY012 não afectou fibroblasto cutâneos humanos dos pacientes sem scleroderma.

“Isto era encorajador a nós porque ele ambos confirmados que as pilhas da pele e de fígado são equivalentes e nos mostrou que o tratamento com FUGA pode fazer com que estas pilhas doentes morram ao poupar pilhas saudáveis, pelo menos quando crescido em um prato,” diz o Lee. Assim seu equipe em seguida testou TLY012 em dois tipos diferentes de ratos.

No primeiro tipo de ratos, os pesquisadores injectaram no diário da pele por três semanas um composto conhecido para causar a inflamação severa. Após três semanas, estes ratos mostraram os sinais da fibrose severa similares ao scleroderma. A equipe injectou então estes mesmos ratos cada outro dia por três semanas com TLY012 e comparou sua pele com os ratos fibrotic que não tinham recebido nenhum tratamento. Encontraram que as pilhas não associadas com a fibrose eram muito bem, mas as pilhas nas áreas da fibrose estavam morrendo.

O segundo tipo de ratos que testaram foi projectado genetically para estar com a fibrose da pele associada com o scleroderma mas sem a inflamação severa que produz a fibrose. Estes ratos tornam-se scleroderma-como a pele quando têm 4 a 5 semanas velhos. Os pesquisadores começaram tratar os ratos em 5 semanas da idade cada outro dia por cinco semanas e avaliaram então a pele do tratada contra ratos não tratados. Encontraram que os ratos não tratados tinham engrossado os depósitos da pele e do colagénio similares ao scleroderma humano, visto que os ratos tratados mostraram sinais moleculars de pilhas de morte com significativamente menos fibrose da pele. “Estes dados dizem-nos que a FUGA poderia potencial inverter a fibrose da pele à pele quase normal,” dizem o Lee.

Porque a proteína da FUGA pode fazer com que as células cancerosas morram ao poupar pilhas normais, foi levada a cabo originalmente como um cancro terapêutico. Mas provavelmente porque os cancros são variados na composição, a FUGA foi mostrada nunca para ter muito sucesso em mudar o curso do cancro nos seres humanos. Nós descobrimos que a FUGA joga um papel crítico na cura esbaforido e a fibrose no corpo, assim o oferecimento de umas oportunidades terapêuticas mais atractivas para o tratamento da fibrose.”

Lee de Seulki, Ph.D.

O Lee e outros membros da faculdade na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins co-fundaram uma empresa que tivesse o apoio do financiamento dos institutos nacionais do programa de investigação da inovação da empresa de pequeno porte de saúde para desenvolver mais a FUGA como uma droga. Planeiam arquivar uma aplicação nova de investigação da droga com o FDA este ano para começar o primeiro ensaio clínico do prova--conceito.

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