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Pesquisa da síndrome de Alstrom

A síndrome de Alstrom (ESMOLA) foi o foco da atenção, entre outros ciliopathies, na pesquisa sobre as funções biológicas das pestanas, assim como o melhor modo de tratamento destas desordens. O gene ALMS1 foi associado com a ESMOLA.

Crédito de imagem: ktsdesign/Shutterstock.com

Papéis fisiológicos de ALMS1

O gene ALMS1 foi o foco da pesquisa devido a sua associação com obesidade e síndrome metabólica. De facto, este gene tem sido encontrado já para ser envolvido no regulamento do balanço de energia no corpo, junto com a modulação do apetite. Conseqüentemente, os deficits na expressão deste gene foram encontrados para conduzir à obesidade e ao diabetes.

Os estudos do roedor indicam que este gene está exigido para a função ciliary apropriada nos neurônios hypothalamic que são responsáveis para a homeostase da energia e do apetite. Diversos outros estudos em curso estão olhando para explicar este papel para as pestanas. Uma área de pesquisa relacionada está olhando nas mudanças no perfil do transportador 4 da glicose (ESCASSEZ 4) de pilhas afetadas, assim como no ALMS1 na diferenciação do adipocyte. A maturação apropriada de pilhas gordas é crucial na homeostase de níveis da gordura e da glicose.

Uma outra área de estudo centra-se sobre a maneira em que o gene ALMS1 controla o ciclo de pilha e o tráfico intracelular. As pilhas dos pacientes da ESMOLA mostram alterações na morfologia do actínio, no rompimento cytoskeletal, e nos deficits em recicl endosome-associado de componentes da pilha tais como os receptors.

As pilhas afetadas foram encontradas igualmente para ser associadas com as mais baixas taxas de apoptosis, com um aumento no tempo de ciclo da pilha. Assim, as mutações neste gene produzem efeitos difundidos na expressão genética em relação a mais de 500 genes.

A pesquisa no enlace entre estas áreas muito diferentes é em curso, como o papel da proteína ALMS1 no movimento dos endosomes GLUT4 ao longo dos filamentos cytoskeletal do actínio alcançar a membrana de plasma. Adicionalmente, os pesquisadores igualmente estão investigando o papel de ALMS1 em transportar componentes da membrana ao sulco da segmentação entre as pilhas de filha durante a divisão de pilha.

Alstrom Syndrome 'Living with a Rare Disease'

Além disso, as pestanas foram mostradas para regular muitos caminhos diversos da sinalização que ciclos de pilha do controle e diferenciação de pilha. O trabalho é corrente estabelecer a parte feita por ALMS1 nesta área, incluindo a diferenciação cocleária através da sinalização planar da polaridade da pilha com da ancoragem ou a migração básica do corpo. Os corpos básicos são estreitamente relacionados à função ciliary e são o local de ALMS1 nas pilhas de cabelo cocleárias.

Diagnóstico

Previamente, o diagnóstico genético da ESMOLA dependeu em cima do gene que arranja em seqüência para procurar mutações nos pontos quentes do gene ALMS1, onde a maioria das mutações da importância clínica foram localizadas. Em particular, a atenção foi focalizada em cima dos exons 8, 10, e 16. Este era, contudo, um processo demorado e caro, que limitasse sua viabilidade na prática clínica.

O passo seguinte era empregar a tecnologia posta da extensão da primeira demão, que procura mutações conhecidas em um grupo, ambas no gene ALMS1, assim como 10 genes adicionais que são associados com a síndrome de Bardet-Biedl. Isto era relativamente menos caro em relação à aproximação diagnóstica precedente.

Contudo, técnicas mais novas com potência aumentada detectar mutações para ter emergido. Estes incluem a próxima geração que arranjam em seqüência (NGS) a tecnologia, que poderia ser sob a forma dos painéis de testes genéticos, assim como inteiro-exome e o inteiro-genoma que arranja em seqüência aproximações. Estas tecnologias são mais eficazes na redução de custos e podem ser estendidas a um número crescente de pacientes.

Desafios em diagnosticar a ESMOLA

Tais técnicas ajudam a diagnosticar não somente a presença de ESMOLA nos pacientes sem nenhumas características clínicas mas podem igualmente ser usadas igualmente para identificar a presença de mutações em outros genes. Presentemente, na ausência das características adotadas como critérios diagnósticos, muitos casos da ESMOLA vão undiagnosed. Isto podia ser devido à sobre-dependência em cima das mutações ALMS1 já identificadas.

Além, o fenótipo da ESMOLA é sabido para variar com o fundo genético, incluindo a presença de mutações em outros genes ou de outros locus no gene ALMS1. A importância do diagnóstico adiantado encontra-se na capacidade para oferecer a prevenção e o tratamento adiantados de problemas médicos associados. Estes etapas adiantadas têm o potencial minimizar as complicações esperadas a longo prazo e prever sua revelação baseada na presença de outras mutações.

A pesquisa em arranjar em seqüência inteiro-exome é baseada na vantagem que oferece ràpida de analisar todos os exons no genoma, assim tornando todas as mutações visíveis, se sabido ou desconhecido, e se se encontram no gene ALMS1 ou não. O obstáculo o mais grande é o valor completo dos dados do exome que têm que ser analisados.

Contudo, os estudos actuais estão olhando para desenvolver o uso das ferramentas da bioinformática que ajudarão a filtrar para fora variações relevantes de acordo com o filtro escolhido. Isto é essencial em facilitar a identificação de mutações decausa em colaboração com os fenótipos atípicos que não seriam sabidos de outra maneira para ser parte da família da ESMOLA.

As aproximações de traço heterozygous e homozygous compostas igualmente foram úteis a este respeito. A pesquisa está continuando no uso das combinações de ferramentas diferentes em famílias consanguíneas e em fenótipos não-clássicos descobrir os genes novos que são envolvidos na etiologia das características clínicas dos ciliopathies.

Tratamento

Actualmente, a terapia para pacientes com ESMOLA é limitada. Os estudos são correntes desenvolver as estratégias do tratamento que podem limitar ou restringir a progressão de manifestações da doença.

A atenção é centrada primeiramente sobre a maneira e a extensão a que o rim, o fígado, ou a função retina podem ser preservados ou recuperado pela terapia genética apropriada. As terapias genéticas são o alvo principal para a revelação nestas áreas, que faz mais importante compreender a maneira em que estas mutações se operam para produzir as manifestações da doença.

Assim, a pesquisa actual na ESMOLA é conduzida pela necessidade de compreender a patologia da circunstância assim como de evoluir as modalidades eficazes do tratamento que visam pontos quentes moleculars em afetado ou em risco em indivíduos. Alguns estudos experimentaram com a utilização do selvagem-tipo genes transduced por vírus em outras condições tais como a doença renal polycystic com resultados prometedores. As células estaminais são uma outra avenida que permaneça ser explorada neste campo.

Referências

Further Reading

Last Updated: May 22, 2021

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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