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Investigación del síndrome de Alstrom

El síndrome de Alstrom (LIMOSNAS) ha sido el foco de la atención, entre otros ciliopathies, en la investigación sobre las funciones biológicas de cilios, así como la mejor manera del tratamiento de estos desordenes. El gen ALMS1 se ha asociado a LIMOSNAS.

Haber de imagen: ktsdesign/Shutterstock.com

Papeles fisiológica de ALMS1

El gen ALMS1 ha sido el foco de la investigación debido a su asociación con obesidad y síndrome metabólico. De hecho, este gen se ha encontrado ya para ser implicado en la regla del balance energético en la carrocería, junto con la modulación del apetito. Por lo tanto, los déficits en la expresión de este gen se han encontrado para llevar a la obesidad y a la diabetes.

Los estudios del roedor indican que este gen está requerido para la función ciliar apropiada en las neuronas hipotalámicas que son responsables de homeostasis de la energía y del apetito. Varios otros estudios en curso están observando para aclarar este papel de los cilios. Un campo de investigación relacionado está observando en los cambios en el transportador 4 (perfil de la glucosa del BLOQUE DE RELLENO 4) de células afectadas, así como el ALMS1 en la diferenciación del adipocyte. La maduración apropiada de células gordas es crucial en el homeostasis de los niveles de la grasa y de la glucosa.

Otro campo de estudio se centra en la manera de la cual el gen ALMS1 controla el ciclo celular y el tráfico intracelular. Las células de pacientes de las LIMOSNAS muestran cambios en morfología de la actinia, la desorganización citoesquelética, y déficits en el reciclaje endosome-asociado de los componentes de la célula tales como receptores.

Las células afectadas también se han encontrado para ser asociadas a índices más inferiores de apoptosis, con un aumento en tiempo del ciclo celular. Así, las mutaciones en este gen producen efectos dispersos sobre la expresión génica referentes a más de 500 genes.

La investigación en la articulación entre estas áreas muy diversas está en curso, por ejemplo el papel de la proteína ALMS1 en el movimiento de los endosomes GLUT4 a lo largo de los filamentos citoesqueléticos de la actinia alcanzar la membrana de plasma. Además, los investigadores también están investigando el papel de ALMS1 en transportar componentes de la membrana al surco de la hendidura entre las células de hija durante la división celular.

Alstrom Syndrome 'Living with a Rare Disease'

Una vez más los cilios se han mostrado para regular muchos caminos diversos de la transmisión de señales que los ciclos celulares del mando y diferenciación de célula. El trabajo está en curso establecer la parte hecha por ALMS1 en esta área, incluyendo la diferenciación coclear vía la transmisión de señales planar de la polaridad de la célula con el anclaje o la migración básico de la carrocería. Las carrocerías básicas están estrechamente vinculadas a la función ciliar y son el sitio de ALMS1 en las células de pelo cocleares.

Diagnosis

Previamente, la diagnosis genética de LIMOSNAS dependió del gen que ordenaba para buscar mutaciones en los apuroses del gen ALMS1, donde la mayor parte de las mutaciones de la importancia clínica se han localizado. Particularmente, la atención fue enfocada sobre los exones 8, 10, y 16. Éste era, sin embargo, un proceso que toma tiempo y costoso, que limitó su viabilidad en práctica clínica.

El paso siguiente era emplear la tecnología puesta en orden de la extensión de la pintura de fondo, que busca mutaciones sabidas en un equipo, ambas en el gen ALMS1, así como 10 genes adicionales que se asocien al síndrome de Bardet-Biedl. Esto era relativamente menos costoso con respecto a la aproximación diagnóstica anterior.

Sin embargo, más nuevas técnicas con potencia creciente de descubrir mutaciones para haber emergido. Éstos incluyen la siguiente-generación que ordena (NGS) la tecnología, que podría estar bajo la forma de paneles de pruebas genéticas, así como entero-exome y el entero-genoma que ordena aproximaciones. Estas tecnologías son más de poco costo y se pueden extender a un número creciente de pacientes.

Retos en el diagnóstico de LIMOSNAS

Tales técnicas ayudan no sólo a diagnosticar la presencia de LIMOSNAS en pacientes sin ningunas características clínicas pero se pueden también utilizar también para determinar la presencia de mutaciones en otros genes. Actualmente, en ausencia de las características adoptadas como consideraciones diagnósticas, muchas cajas de LIMOSNAS van undiagnosed. Esto podía ser debido a la dependencia excesiva sobre las mutaciones ALMS1 determinadas ya.

Además, el fenotipo de LIMOSNAS se sabe para variar con el fondo genético, incluyendo la presencia de mutaciones en otros genes o de otros lugares geométricos en el gen ALMS1. La importancia del diagnóstico precoz miente en la capacidad de ofrecer la prevención y el tratamiento tempranos de dolencias asociadas. Éstos los pasos tempranos tienen el potencial de disminuir las complicaciones preveídas a largo plazo y de predecir su revelado basado en la presencia de otras mutaciones.

La investigación en la secuencia entera-exome se basa sobre la ventaja que ofrece rápidamente de analizar todos los exones en el genoma, así haciendo todas las mutaciones visibles, está sabida o desconocido, y si mienten en el gen ALMS1 o no. El obstáculo más grande es la magnitud escarpada de los datos del exome que tiene que ser analizada.

Sin embargo, los estudios actuales están observando para desarrollar el uso de las herramientas de la bioinformática que ayudarán a filtrar fuera variantes relevantes según el filtro elegido. Esto es esencial en la facilitación de la identificación de mutaciones enfermedad-que causan en asociación con los fenotipos anormales que no habrían sido sabidos de otra manera para ser parte de la familia de las LIMOSNAS.

Las aproximaciones de correspondencia heterozigóticas y homocigóticas compuestas también han sido útiles a este respecto. La investigación está procediendo en el uso de combinaciones de diversas herramientas en familias consanguíneas y fenotipos no-clásicos de descubrir los nuevos genes que están implicados en la etiología de las características clínicas de ciliopathies.

Tratamiento

Actualmente, la terapia para los pacientes con LIMOSNAS es limitada. Los estudios están en curso desarrollar las estrategias del tratamiento que pueden limitar o restringir la progresión de las manifestaciones de la enfermedad.

La atención se centra sobre todo en la manera y el fragmento a los cuales el riñón, el hígado, o la función retiniana se pueden preservar o recuperar por terapia génica apropiada. Las terapias génicas son el objetivo principal para el revelado en estas áreas, que hace más importante entender la manera de la cual estas mutaciones operan para producir las manifestaciones de la enfermedad.

Así, la investigación actual en LIMOSNAS es impulsada por la necesidad de entender la patología de la condición así como de desarrollar las modalidades efectivas del tratamiento que apuntan apuroses moleculares en individuos afectados o en peligro. Algunos estudios han experimentado con usar el salvaje-tipo genes transduced por los virus en otras condiciones tales como enfermedad de riñón policística con resultados prometedores. Las células madres son otra avenida que queda explorar en este campo.

Referencias

Further Reading

Last Updated: May 22, 2021

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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