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Profils de toxicité et de sécurité de cellules de CHARIOT

Des cellules de T chimériques de récepteur d'antigène sont génétiquement modifiées pour viser les cellules spécifiques ; elles ont été employées dans des traitements contre le cancer basés sur la recherche. La demande de règlement est associée à de nombreux effets secondaires et la recherche est exécutée sur la façon dont les réduire.

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Immunothérapie du VÉHICULE T. Les récepteurs à cellule T artificiels sont des protéines qui ont été conçues pour le traitement du cancer (massacre des cellules tumorales). Crédit d
Immunothérapie du VÉHICULE T. Les récepteurs à cellule T artificiels sont des protéines qui ont été conçues pour le traitement du cancer (massacre des cellules tumorales). Crédit d'image : Designua/Shutterstock

Quelles sont les cellules de T chimériques de récepteur d'antigène ?

Les cellules de T chimériques (CAR) de récepteur d'antigène sont des cellules de T patientes qui ont été génétiquement modifiées avec les récepteurs synthétiques pour viser un antigène de surface des cellules cancéreuses. Ceci induit une réaction immunitaire qui vise des cellules cancéreuses, qui tient compte des traitements du cancer visés plus efficaces et des demandes de règlement pour des patients.

Cellule T chimérique de récepteur d
Cellule T chimérique de récepteur d'antigène (VÉHICULE). Crédit d'image : Designua/Shutterstock

La production des cellules de T de VÉHICULE concerne le ramassage de cellules mononucléaires périphériques des patients, des cellules de T de commande, puis du transfert de gène du récepteur désiré d'antigène. Ceci est suivi de l'extension d'ex vivo des cellules de T de VÉHICULE, puis de la formulation d'extrémité-de-procédé, et puis relâche le contrôle. Une fois que le lot réussit le contrôle de desserrage, elles peuvent être employées pour la recherche, les tests cliniques, et les demandes de règlement.

Utilisations cliniques pour les cellules de T chimériques de récepteur d'antigène

L'objectif idéal pour le traitement à cellule T de VÉHICULE est des bornes extérieures de cellules qui sont exclusivement exprimées ou très overexpressed sur la majorité de cellules tumorales avec peu ou pas d'expression sur les tissus normaux. Les objectifs pour des cellules de T de VÉHICULE comprennent :

  • Antigènes d'Overexpressed tels que le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et le récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2)
  • Protéines anormal glycosylées telles que la mucine 1 (MUC1)
  • Antigènes d'Oncofetal tels que l'antigène carcino-embryonnaire (CEA)
  • protéines Tumeur-associées de stroma telles que la protéine de commande de fibroblaste (FAP)
  • Antigènes immunomodulateurs tels que le mort-ligand programmé 1 (PD-L1) et certain boîtier des antigènes de différenciation (par exemple CD19, CD22)

Jusqu'à présent, les cancers étudiés pour la demande de règlement avec ces bornes incluent le cancer de poumon, le cancer thymique, le cancer de l'oesophage, le mésothéliome pleural, et certaines leucémies.

Premières cellules de T de VOITURE D'OCCASION d'essais pour viser des malignités hématologiques de CD19-positive, telles que le lymphome folliculaire, la leucémie lymphocytaire aiguë (ALL), et le lymphome de cellules de manteau. La cellule T de VÉHICULE a montré des réactions efficaces, avec approximativement 65-100% de TOUS LES patients réalisant la rémission complète. Cette recherche a également mené au développement des cellules de T du VÉHICULE anti-CD22 qui peuvent être employées dans les patients avec CD22 TOUS. Les tests cliniques essayent également de mettre des gènes de suicide dans les cellules de T de VÉHICULE qui peuvent être activées pour les détruire, ceci est effectivement une commande de sécurité moléculaire.

Toxicité chimérique de cellules de T de récepteur d'antigène

Une préoccupation énorme en utilisant des cellules de T de VÉHICULE est « sur-objectif, la toxicité de hors circuit-tumeur » qui a comme conséquence la destruction des tissus normaux qui expriment malheureusement également l'antigène d'objectif. L'aplasie de cellules surgit quand les cellules de T du VÉHICULE anti-CD19 détruisent les lymphocytes normaux de B qui expriment CD19. Ceci peut être managé avec le traitement de remontage de gammaglobuline. Une observation a également montré des toxicités aiguës dans un patient recevant des demandes de règlement à cellule T de VÉHICULE de HER2-specific, comme HER2 est exprimé en concentrations faibles sur différents tissus variés comprenant le coeur et le réseau vasculaire pulmonaire.

Le syndrome de libération de cytokines (CRS) résulte de l'activation d'un grand nombre de cellules de T. Ceci mène aux sympt40mes tels que la grosse fièvre, hypotension, hypoxie, et peut même entraîner l'échec d'organe. Ces sympt40mes surgissent en raison de la production des montants élevés de cytokines inflammatoires telles que l'IL-6, le TNFα, et l'IFNγ. Des agents de blocage et les corticoïdes d'IL-6 peuvent être employés pour manager les sympt40mes du SRI sévère sans réduire l'efficacité de la demande de règlement de cellule T de VÉHICULE.

Les demandes de règlement à cellule T de VÉHICULE peuvent également entraîner des sympt40mes neurologiques comprenant le délire, la dysphasie, et les grippages. Les mécanismes de la façon dont les cellules de T de VÉHICULE entraînent ces sympt40mes ne sont pas très bien comprises ainsi les options de demande de règlement pour eux sont très limités, cependant, dans la plupart des cas résolution de ces sympt40mes elles-mêmes dans quelques jours sans l'intervention externe.  

Profils de sécurité chimériques de cellules de T de récepteur d'antigène

Les cellules de T de VÉHICULE peuvent avoir quelques effets secondaires sévères et toxicités, pour cette raison l'amélioration de la sécurité à cellule T de VÉHICULE est un sujet extrêmement important de recherche. Comme précédemment mentionné, il y a eu de recherche dans les gènes de programmation de suicide dans ces cellules de T de VÉHICULE, ceci aidera à réduire la toxicité et à tenir compte des demandes de règlement très réglées.

Une autre stratégie qui est augmentation utilisée la spécificité des cellules de T de VÉHICULE est de diviser les signes exigés pour activer les cellules de T entre deux molécules de VÉHICULE, ceci exigera de deux antigènes indépendants sur la surface des cellules cancéreuses d'être identifiés, qui augmente la spécificité de la demande de règlement.

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Last Updated: May 14, 2019

Written by

Samuel Mckenzie

Sam graduated from the University of Manchester with a B.Sc. (Hons) in Biomedical Sciences. He has experience in a wide range of life science topics, including; Biochemistry, Molecular Biology, Anatomy and Physiology, Developmental Biology, Cell Biology, Immunology, Neurology  and  Genetics.

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