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Profili di tossicità e di sicurezza delle cellule del CARRELLO

Le celle di T chimeriche del ricevitore dell'antigene geneticamente sono modificate per mirare alle celle specifiche; sono state utilizzate ai nei trattamenti del cancro basati a ricerca. Il trattamento è associato con i numerosi effetti secondari e la ricerca sta realizzanda su come diminuirli.

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Immunoterapia dell
Immunoterapia dell'AUTOMOBILE T. I ricevitori a cellula T artificiali sono proteine che sono state costruite per la terapia del cancro (uccisione delle celle del tumore). Credito di immagine: Designua/Shutterstock

Che cosa sono celle di T chimeriche del ricevitore dell'antigene?

Le celle di T chimeriche (CAR) del ricevitore dell'antigene sono celle di T pazienti che geneticamente sono state modificate con i ricevitori sintetici per mirare ad un antigene di superficie delle celle cancerogene. Ciò induce una risposta immunitaria che mira alle celle cancerogene, che tiene conto le terapie ed i trattamenti mirati a più efficaci del cancro per i pazienti.

Cellula T chimerica del ricevitore dell
Cellula T chimerica del ricevitore dell'antigene (AUTOMOBILE). Credito di immagine: Designua/Shutterstock

La produzione delle celle di T dell'AUTOMOBILE comprende la raccolta delle celle mononucleari di sangue periferico dai pazienti, delle celle di T d'attivazione, quindi del trasferimento del gene del ricevitore desiderato dell'antigene. Ciò è seguita ex vivo da espansione delle celle di T dell'AUTOMOBILE, quindi della formulazione di estremità-de-trattamento e poi rilascia la prova. Una volta che il batch passa la prova della versione, possono essere usate per la ricerca, i test clinici ed i trattamenti.

Usi clinici per le celle di T chimeriche del ricevitore dell'antigene

L'obiettivo ideale per la terapia a cellula T dell'AUTOMOBILE è indicatori di superficie delle cellule che esclusivamente sono espressi o overexpressed sulla maggior parte delle celle del tumore con molto poca o nessun'espressione sui tessuti normali. Gli obiettivi per le celle di T dell'AUTOMOBILE includono:

  • Antigeni di Overexpressed quali il recettore del fattore di crescita dell'epidermide (EGFR) ed il recettore del fattore di crescita dell'epidermide umano 2 (HER2)
  • Proteine aberrante glicosilate quale mucina 1 (MUC1)
  • Antigeni di Oncofetal quale l'antigene carcinoembryonic (CEA)
  • proteine Tumore-associate dello stroma quale la proteina d'attivazione del fibroblasto (FAP)
  • Antigeni Immunomodulatory quali morte-legante programmato 1 (PD-L1) e determinato cluster degli antigeni di differenziazione (per esempio CD19, CD22)

Fin qui, i cancri studiati per il trattamento con questi indicatori comprendono il cancro polmonare, il cancro timico, il cancro esofageo, il mesotelioma pleurico e determinate leucemie.

Celle di T in anticipo dell'auto usata di prove per mirare alle malignità ematologiche di CD19-positive, quali linfoma follicolare, la leucemia linfocitaria acuta (ALL) ed il linfoma delle cellule del mantello. La cellula T dell'AUTOMOBILE ha mostrato le efficaci risposte, con circa 65-100% di TUTTI I pazienti che raggiungono la remissione completa. Questa ricerca egualmente piombo allo sviluppo delle celle di T dell'AUTOMOBILE anti-CD22 che possono essere utilizzate in pazienti con CD22 TUTTI. I test clinici egualmente stanno tentando di mettere i geni nelle celle di T dell'AUTOMOBILE che possono essere attivate per ucciderle, questo di suicidio è efficacemente un commutatore di sicurezza molecolare.

Tossicità chimerica delle cellule di T del ricevitore dell'antigene

Una preoccupazione enorme quando usando le celle di T dell'AUTOMOBILE è “su obiettivo, la tossicità del fuori tumore„ che provoca la distruzione dei tessuti normali che purtroppo egualmente esprimono l'antigene dell'obiettivo. Il aplasia delle cellule sorge quando le celle di T dell'AUTOMOBILE anti-CD19 uccidono i linfociti normali di B che esprimono CD19. Ciò può essere gestita con la terapia della sostituzione della gammaglobulina. Un rapporto di caso egualmente ha mostrato le tossicità acute in un paziente che riceve i trattamenti a cellula T dell'AUTOMOBILE di HER2-specific, come HER2 è espresso nei bassi livelli sui vari tessuti differenti compreso il cuore ed il sistema vascolare polmonare.

La sindrome della versione di citochina (CRS) risulta dall'attivazione di tantissime celle di T. Ciò piombo ai sintomi quale alta febbre, ipotensione, ipossia e può anche causare l'errore dell'organo. Questi sintomi sorgono dovuto la produzione delle quantità elevate delle citochine infiammatorie quali IL-6, TNFα e IFNγ. Gli agenti bloccanti IL-6 ed i corticosteroidi possono essere usati per gestire i sintomi di CRS severo senza diminuire l'efficacia del trattamento di cellula T dell'AUTOMOBILE.

I trattamenti a cellula T dell'AUTOMOBILE possono anche causare i sintomi neurologici compreso il delirio, la disfasia e gli attacchi. I meccanismi di come le celle di T dell'AUTOMOBILE causano questi sintomi molto bene non sono capite in modo dalle opzioni per loro sono molto limitati, tuttavia, nella maggior parte dei casi risoluzione di questi sintomi stesse del trattamento in alcuni giorni senza intervento esterno.  

Profili di sicurezza chimerici delle cellule di T del ricevitore dell'antigene

Le celle di T dell'AUTOMOBILE possono avere alcuni effetti collaterali e tossicità severi, quindi migliorare la sicurezza a cellula T dell'AUTOMOBILE è un argomento estremamente importante della ricerca. Come precedentemente citato, c'è stato ricerca sui geni di programmazione di suicidio in queste celle di T dell'AUTOMOBILE, questo contribuirà a diminuire la tossicità ed a tenere conto i trattamenti molto controllati.

Un'altra strategia che è aumento usato la specificità delle celle di T dell'AUTOMOBILE è di spaccare i segnali richiesti per attivare le celle di T fra due molecole dell'AUTOMOBILE, questa richiederà due antigeni separati sulla superficie delle celle cancerogene di essere riconosciuta, che aumenta la specificità del trattamento.

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Last Updated: May 14, 2019

Written by

Samuel Mckenzie

Sam graduated from the University of Manchester with a B.Sc. (Hons) in Biomedical Sciences. He has experience in a wide range of life science topics, including; Biochemistry, Molecular Biology, Anatomy and Physiology, Developmental Biology, Cell Biology, Immunology, Neurology  and  Genetics.

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