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Perfis da toxicidade e de segurança da pilha do CARRO

As pilhas de T quiméricoas do receptor do antígeno são alteradas genetically para visar pilhas específicas; foram usados em tratamentos contra o cancro pesquisa-baseados. O tratamento é associado com os efeitos secundários numerosos e a pesquisa está sendo executada sobre como reduzi-los.

Faixa clara a

Imunoterapia do CARRO T. Os receptors de célula T artificiais são as proteínas que foram projectadas para a terapia do cancro (matança de pilhas do tumor). Crédito de imagem: Designua/Shutterstock
Imunoterapia do CARRO T. Os receptors de célula T artificiais são as proteínas que foram projectadas para a terapia do cancro (matança de pilhas do tumor). Crédito de imagem: Designua/Shutterstock

Que são pilhas de T quiméricoas do receptor do antígeno?

As pilhas de T quiméricoas (CAR) do receptor do antígeno são as pilhas de T pacientes que foram alteradas genetically com receptors sintéticos para visar um antígeno de superfície de pilhas cancerígenos. Isto induz uma resposta imune que vise pilhas cancerígenos, que permite umas terapias e uns tratamentos visados mais eficazes do cancro para pacientes.

T cell quiméricoe do receptor do antígeno (CARRO). Crédito de imagem: Designua/Shutterstock
T cell quiméricoe do receptor do antígeno (CARRO). Crédito de imagem: Designua/Shutterstock

A produção de pilhas de T do CARRO envolve a coleção de pilhas mononuclear do sangue periférico dos pacientes, de pilhas de T de activação, a seguir de transferência do gene do receptor desejado do antígeno. Isto é seguido ex vivo pela expansão das pilhas de T do CARRO, a seguir da formulação do fim--processo, e libera então o teste. Uma vez que o grupo passa o teste da liberação, podem ser usados para a pesquisa, os ensaios clínicos, e os tratamentos.

Usos clínicos para pilhas de T quiméricoas do receptor do antígeno

O alvo ideal para a terapia de célula T do CARRO é os marcadores de superfície da pilha que exclusivamente são expressados ou overexpressed na maioria de pilhas do tumor com muito quase nenhuma expressão em tecidos normais. Os alvos para pilhas de T do CARRO incluem:

  • Antígenos de Overexpressed tais como o receptor epidérmico do factor de crescimento (EGFR) e o receptor epidérmico humano 2 do factor de crescimento (HER2)
  • Proteínas aberrante glycosylated tais como o mucin 1 (MUC1)
  • Antígenos de Oncofetal tais como o antígeno carcinoembryonic (CEA)
  • proteínas Tumor-associadas do estroma tais como a proteína de activação do fibroblasto (FAP)
  • Antígenos Immunomodulatory tais como a morte-ligante programada 1 (PD-L1) e determinado conjunto dos antígenos da diferenciação (por exemplo CD19, CD22)

Até agora, os cancros estudados para o tratamento com estes marcadores incluem o câncer pulmonar, o cancro thymic, o cancro esofágico, o mesotelioma pleural, e determinadas leucemia.

Pilhas de T adiantadas do CARRO usado das experimentações para visar malignidades hematológicas de CD19-positive, tais como o linfoma folicular, a leucemia lymphocytic aguda (ALL), e o linfoma da pilha do envoltório. O t cell do CARRO mostrou respostas eficazes, com os aproximadamente 65-100% de TODOS OS pacientes que conseguem a remissão completa. Esta pesquisa igualmente conduziu à revelação das pilhas de T do CARRO anti-CD22 que podem ser usadas nos pacientes com CD22 TODOS. Os ensaios clínicos igualmente estão tentando pôr genes nas pilhas de T do CARRO que podem ser activadas para as matar, este do suicídio são eficazmente um interruptor de segurança molecular.

Toxicidade quiméricoa das pilhas de T do receptor do antígeno

Um interesse enorme ao usar pilhas de T do CARRO é “em-alvo, a toxicidade do fora-tumor” que conduz à destruição dos tecidos normais que infelizmente igualmente expressam o antígeno do alvo. o aplasia da B-pilha elevara quando as pilhas de T do CARRO anti-CD19 matam os linfócitos normais de B que expressam CD19. Isto pode ser controlado com terapia da substituição da gamaglobulina. Um relatório do caso igualmente mostrou toxicidades agudas em um paciente que recebe tratamentos de célula T do CARRO de HER2-specific, como HER2 é expressado em baixos níveis nos vários tecidos diferentes que incluem o coração e o vasculature pulmonar.

A síndrome da liberação do Cytokine (CRS) elevara da activação de um grande número pilhas de T. Isto conduz aos sintomas tais como a febre alta, hipotensão, hipóxia, e pode mesmo causar a falha do órgão. Estes sintomas elevaram devido à produção de quantidades altas de cytokines inflamatórios tais como IL-6, TNFα, e IFNγ. Os agentes de obstrução IL-6 e os corticosteroide podem ser usados para controlar os sintomas do CRS severo sem reduzir a eficácia do tratamento do t cell do CARRO.

Os tratamentos de célula T do CARRO podem igualmente causar os sintomas neurológicos que incluem o delírio, a disfasia, e as apreensões. Os mecanismos de como as pilhas de T do CARRO causam estes sintomas não são compreendida muito boa assim que as opções para eles são muito limitados, contudo, na maioria dos casos resolução destes sintomas elas mesmas do tratamento dentro de alguns dias sem a intervenção externo.  

Perfis de segurança quiméricoes das pilhas de T do receptor do antígeno

As pilhas de T do CARRO podem ter alguns efeitos secundários e toxicidades severos, conseqüentemente melhorar a segurança de célula T do CARRO é um assunto extremamente importante da pesquisa. Como mencionado previamente, houve uma pesquisa em genes de programação do suicídio nestas pilhas de T do CARRO, este ajudará a reduzir a toxicidade e a permiti-la tratamentos muito controlados.

Uma outra estratégia que seja aumento usado a especificidade de pilhas de T do CARRO é rachar os sinais exigidos para activar as pilhas de T entre duas moléculas do CARRO, esta exigirá dois antígenos separados na superfície das pilhas cancerígenos ser reconhecida, que aumenta a especificidade do tratamento.

Fontes

Further Reading

Last Updated: May 14, 2019

Written by

Samuel Mckenzie

Sam graduated from the University of Manchester with a B.Sc. (Hons) in Biomedical Sciences. He has experience in a wide range of life science topics, including; Biochemistry, Molecular Biology, Anatomy and Physiology, Developmental Biology, Cell Biology, Immunology, Neurology  and  Genetics.

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