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Perfiles de la toxicidad y de seguro de la célula del CARRO

Las células de T quiméricas del receptor del antígeno genético se modifican para apuntar las células específicas; se han utilizado en tratamientos contra el cáncer investigación-basados. El tratamiento se asocia a efectos secundarios numerosos y la investigación se está realizando sobre cómo reducirlos.

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Inmunoterapia del VEHÍCULO T. Los receptores artificiales del linfocito T son las proteínas que se han dirigido para la terapia del cáncer (matanza de las células del tumor). Haber de imagen: Designua/Shutterstock
Inmunoterapia del VEHÍCULO T. Los receptores artificiales del linfocito T son las proteínas que se han dirigido para la terapia del cáncer (matanza de las células del tumor). Haber de imagen: Designua/Shutterstock

¿Cuáles son células de T quiméricas del receptor del antígeno?

Las células de T quiméricas (CAR) del receptor del antígeno son las células de T pacientes que genético se han modificado con los receptores sintetizados para apuntar un antígeno superficial de células cacerígenas. Esto induce una inmunorespuesta que apunte las células cacerígenas, que permite terapias y tratamientos apuntados más efectivos del cáncer para los pacientes.

Linfocito T quimérico del receptor del antígeno (VEHÍCULO). Haber de imagen: Designua/Shutterstock
Linfocito T quimérico del receptor del antígeno (VEHÍCULO). Haber de imagen: Designua/Shutterstock

La producción de células de T del VEHÍCULO implica la colección de células mononucleares de la sangre periférica de pacientes, de células de T que activan, después de la transferencia del gen del receptor deseado del antígeno. Esto es seguida por ex vivo la extensión de las células de T del VEHÍCULO, después de la formulación del fin-de-proceso, y después libera la prueba. Una vez que la mezcla pasa la prueba de la baja, pueden ser utilizadas para la investigación, las juicios clínicas, y los tratamientos.

Aplicaciones clínicas para las células de T quiméricas del receptor del antígeno

El objetivo ideal para la terapia del linfocito T del VEHÍCULO es los marcadores superficiales de la célula que se expresan u overexpressed exclusivamente en la mayoría de células del tumor con muy poco o nada de expresión en tejidos normales. Los objetivos para las células de T del VEHÍCULO incluyen:

  • Antígenos de Overexpressed tales como receptor epidérmico y receptor (EGFR) epidérmico humano 2 (HER2) del factor de incremento del factor de incremento
  • Proteínas aberrantemente glycosylated tales como mucina 1 (MUC1)
  • Antígenos de Oncofetal tales como antígeno carcinoembrionario (CEA)
  • proteínas Tumor-asociadas del tejido conectador tales como proteína que activa del fibroblasto (FAP)
  • Antígenos inmunomoduladores tales como muerte-ligand programado 1 (PD-L1) y cierto atado de los antígenos de la diferenciación (e.g. CD19, CD22)

Hasta la fecha, los cánceres estudiados para el tratamiento con estos marcadores incluyen el cáncer de pulmón, el cáncer tímico, el cáncer del esófago, el mesotelioma pleural, y ciertas leucemias.

Células de T tempranas del VEHÍCULO usado de las juicios para apuntar malignidades hematológicas de CD19-positive, tales como linfoma folicular, leucemia linfocítica aguda (ALL), y linfoma de la célula de la capa. El linfocito T del VEHÍCULO mostró reacciones efectivas, con aproximadamente 65-100% de TODOS LOS pacientes que lograban la remisión completa. Esta investigación también llevó al revelado de las células de T del VEHÍCULO anti-CD22 que se pueden utilizar en los pacientes con CD22 TODOS. Las juicios clínicas también están tentativa poner los genes en las células de T del VEHÍCULO que se pueden activar para matarles, éste del suicidio son efectivo un interruptor de seguro molecular.

Toxicidad quimérica de las células de T del receptor del antígeno

Una preocupación enorme al usar las células de T del VEHÍCULO es “en el blanco, la toxicidad del lejos-tumor” que da lugar a la destrucción de los tejidos normales que lamentablemente también expresan el antígeno del objetivo. El aplasia del linfocito B se presenta cuando las células de T del VEHÍCULO anti-CD19 matan a los linfocitos normales de B que expresan CD19. Esto se puede manejar con terapia del repuesto de la gamaglobulina. Un parte del caso también mostró toxicidades agudas en un paciente que recibía tratamientos del linfocito T del VEHÍCULO de HER2-specific, como HER2 se expresa en niveles bajos en diversos diversos tejidos incluyendo el corazón y la vasculatura pulmonar.

El síndrome de la baja del Cytokine (CRS) se presenta de la activación de un gran número de células de T. Esto lleva a los síntomas tales como alta fiebre, hipotensión, hipoxia, y puede incluso causar falla del órgano. Estos síntomas se presentan debido a la producción de altas cantidades de cytokines inflamatorios tales como IL-6, TNFα, e IFNγ. Los agentes de bloqueo IL-6 y los corticosteroides se pueden utilizar para manejar los síntomas del CRS severo sin reducir la eficacia del tratamiento del linfocito T del VEHÍCULO.

Los tratamientos del linfocito T del VEHÍCULO pueden también causar síntomas neurológicos incluyendo delirio, disfasia, y capturas. Los mecanismos de cómo las células de T del VEHÍCULO causan estos síntomas no se entienden muy bien así que las opciones para ellos son muy limitados, sin embargo, en la mayoría de los casos resolución de estos síntomas ellos mismos del tratamiento dentro de algunos días sin la intervención externa.  

Perfiles de seguro quiméricos de las células de T del receptor del antígeno

Las células de T del VEHÍCULO pueden tener algunos efectos secundarios y toxicidades severos, por lo tanto perfeccionar seguro del linfocito T del VEHÍCULO es un tema extremadamente importante de la investigación. Como se mencionó anteriormente, ha habido investigación en genes programados del suicidio en estas células de T del VEHÍCULO, éste ayudará a reducir la toxicidad y a permitir tratamientos muy controlados.

Otra estrategia que es aumento usado la especificidad de las células de T del VEHÍCULO es partir las señales requeridas para activar las células de T entre dos moléculas del VEHÍCULO, ésta requerirá dos antígenos separados en la superficie de las células cacerígenas ser reconocida, que aumenta la especificidad del tratamiento.

Fuentes

Further Reading

Last Updated: May 14, 2019

Written by

Samuel Mckenzie

Sam graduated from the University of Manchester with a B.Sc. (Hons) in Biomedical Sciences. He has experience in a wide range of life science topics, including; Biochemistry, Molecular Biology, Anatomy and Physiology, Developmental Biology, Cell Biology, Immunology, Neurology  and  Genetics.

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