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Bio-informatique dans la recherche de maladie rare

By Keynote ContributorProfessor Damian SmedleyQueen Mary University of London and Genomics England

Écrit par le contributeur principal, professeur Damian Smedley.

Les maladies rares affectent 6-8% de la population du monde et, bien que nous sachions que les petits changements dans l'ADN du patient sont responsables d'entraîner la majorité de cas, de la plupart d'attente de gens plusieurs années avant qu'ils soient diagnostiqués et potentiellement traités. Cette chasse pour une explication est extrêmement douloureuse pour les patients et leurs familles, ainsi que systèmes de santé de calcul des coûts de grands montants d'argent pour des investigations et des demandes de règlement médicales.

Mouvement propre

Même pour les cas les plus simples, où un changement unique de l'ADN d'un patient perturbe un gène et entraîne toujours la maladie rare, le recensement qui changent dans trois milliards de paires de bases dans chacun de nos génomes est un défi énorme. Avant l'achèvement du génome humain en 2003, nous n'avons pas même su ce qu'était la situation normale. Même puis, la technologie de ordonnancement procurable nous a limités à interroger seulement de petites parties du génome d'un patient, dirigées par la conjecture intelligente, avec des résultats mitigés.

Maladie génétiqueCrédit d'image : nobeastsofierce/Shutterstock

L'introduction de l'ordonnancement entier-exome (WES) au cours de la dernière décennie nous a permise de vérifier la partie entière de protéine-codage du génome, menant à une révolution dans le diagnostic des patients de maladie rare. Au commencement, des résultats ont été expliqués dans des études de recherches mais de plus en plus WES est employé dans des réglages de santé de courant principal. Cependant, quelques causes de la maladie rare demeurent dans la pièce de non-codage du génome et le séquençage du génome plus récent entier (WGS) est devenu une voie rentable de vérifier ceci, ainsi que d'améliorer la couverture des régions de protéine-codage.

Nous récent publiés les résultats d'une étude pilote BRITANNIQUE qui a expliqué le pouvoir du GT de révolutionner le diagnostic et la demande de règlement des maladies rares. Le projet, abouti par l'Angleterre génomique et l'Université de Londres de Queen Mary, a prouvé que le GT est la plupart de façon efficace de trouver rapidement la cause des problèmes médicaux du patient et que cette approche a fonctionné bien en travers d'une large gamme de maladies rares. Nous avons également prouvé qu'en ayant leur génome entier nous a ordonnancés pouvaient également découvrir les diagnostics qui n'auraient pas été détectables par des approches existantes de contrôle. Nous pouvions finir le voyage diagnostique pour 25% de nos participants qui en moyenne avaient duré 6 ans, et de 68 visites impliquées d'hôpital selon le patient, et à un coût de £87 million aux NHS pour les 2183 gens dans l'étude.

Bio-informatique

Cependant, ce n'est pas simplement des avances dans l'ordonnancement des technologies qui ont mené à cette réussite. En logiciel parallèle et nouveau de bio-informatique a dû être développé pour recenser efficacement la variante qui entraîne la maladie génétique de parmi 8 millions de variantes dans 3 milliards de paires de bases en chaque génome ordonnancé. Presque tous les outils développés partagent certains traits communs tels que limiter la recherche initiale à ces variantes qui perturbent les régions de protéine-codage des gènes, menant à une perte complète de la protéine ou au fonctionnement modifié dû aux modifications d'acide aminé ou aux taux de protéine modifiés.

On s'attend à ce que des variantes causales soient absentes ou extrêmement rare dans la population générale et saine et les efforts du consortium de GnomAD de produire un moyen des fréquences de l'allèle dans de telles populations ont été critiques au filtrage efficace des variantes. Cependant, la majorité de population ordonnançant des caractéristiques vient toujours des gens avec une zone blanche, origine ethnique européenne, et le plus grand ordonnancement des populations asiatiques, africaines, et sud-américaines sous-représentées améliorera des résultats diagnostiques à ces arrière-plans.

La ségrégation des variantes parmi les membres de la famille affectés et inchangés qui ont été également ordonnancés peut également aider à donner la priorité au diagnostic mais généralement, une autre stratégie pour se rétrécir vers le bas que des gènes dans les génomes sont considéré est également exigée. Dans notre étude, nous avons employé deux approches parallèles dans notre pipeline principal. Le premier se sert des Commissions d'expert-curated des gènes qui sont connus pour avoir une association intense avec des catégories de la maladie utilisées pendant le recrutement des participants à notre projet.

Bio-informatiqueCrédit d'image : Gorodenkoff/Shutterstock

Le curation, la révision, et l'exposé de ces Commissions sont activés par l'outil de PanelApp. Nous nous servons également d'une approche sémantique de similitude de phénotype utilisant le cadre de logiciel d'Exomiser. Exomiser tire profit du fait que des caractéristiques détaillées sur les phénotypes cliniques (des signes et des sympt40mes) des patients de maladie rare sont systématiquement capté utilisant l'ontologie humaine de phénotype (HPO ; 5) et celui nous captons également la connaissance de référence du gène aux relations de phénotype utilisant le HPO pour la maladie humaine et des ontologies relatives pour les organismes modèles. Exomiser, HPO, et les associations de gène-phénotype de référence sont mis à jour par Monarch appelé initiatique financé par NIH. Exomiser peut recenser rare, protéine-modifiant, et des variantes de ségrégation en gènes avec un profil phénotypique assimilé au patient basé sur la connaissance préalable de la maladie humaine, des organismes modèles, et de la proximité dans des réseaux d'interaction protéine-protéine.

Utilisant ces approches purement de calcul nous pouvions recenser les petits diagnostics causaux de variante (SNV) ou d'indel de nucléotide dans juste une poignée de candidats proposés pour 77% d'échantillons utilisant l'approche Commission Commission, 88% utilisant Exomiser, et 92% en utilisant les deux ensemble. Un examen manuel laborieux de la preuve et de la validation de chaque variante de candidat est exigé avant que des diagnostics moléculaires puissent être effectués par les généticiens cliniques et ce classement par ordre de priorité efficace des candidats était critique à rendre des approches WG WG faisables dans un réglage de santé.

Conclusion et orientations futures

Notre travail l'a montré qu'est possible d'analyser les génomes entiers en travers d'une large gamme de maladies rares et de trouver un diagnostic dans environ 25 pour cent de gens. Maintenant que nous avons l'infrastructure pour ceci, le régime est de continuer à établir là-dessus, comportant de nouvelles connaissances des chercheurs mondiaux pour essayer et augmenter le nombre de patients qui peuvent être aidés. Une partie de ceci sera l'application des approches de calcul neuves pour étendre notre recherche dans les pièces de non-codage des génomes ainsi que des variantes structurelles plus grandes. Par exemple, les approches récent publiées aux variantes de prévision d'intronique qui affectent l'épissure augmenteront notre potentiel de diagnostiquer plus de patients et de comprendre des approches neuves novatrices d'artificial intelligence.

Avoir un unique, système de santé l'a facilité pour que nous appliquent la diagnose de GT à l'écaille au R-U. Nos découvertes ont déjà eu un choc sur notre Service National de Santé (NHS) et continueront à faire ainsi avec des ambitions pour ordonnancer environ 300.000 génomes donnés dans le régime de long terme de NHS. Cependant, notre espoir est que notre étude non seulement transformera le système de santé BRITANNIQUE mais sera adoptée par d'autres systèmes de santé pour changer les durées des patients de maladie rare mondiaux.

Références

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Au sujet de professeur Damian Smedley

Professeur Damian Smedley aboutit une équipe génomique de calcul à l'université Londres de Queen Mary où ses orientations de recherches sur l'utilisation des caractéristiques de phénotype d'obtenir des analyses nouvelles dans des causes et des mécanismes de la maladie. Professeur Damian SmedleySon équipe est impliquée dans des aspects de translation pour un certain nombre de projets tels que le consortium international de Phenotyping de souris (IMPC).

En collaboration avec d'autres membres de l'initiative de monarque, il a développé les outils qui utilisent des comparaisons de phénotype pour le classement par ordre de priorité de gène candidat, en particulier pour l'évaluation entière de séquence de génome des patients de maladie rare comme dans la suite logiciel d'Exomiser. Prof. Smedley servi de directeur d'évaluation génomique chez l'Angleterre génomique à partir de 2016-2018 et a abouti l'analyse du choc du pilote de projet de 100.000 génomes sur le diagnostic de maladie rare dans la santé.

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Last Updated: Jan 10, 2022

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