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Biologia di calcolo nella ricerca rara di malattia

By Keynote ContributorProfessor Damian SmedleyQueen Mary University of London and Genomics England

Scritto dal contributore principale, il professor Damian Smedley.

Le malattie rare pregiudicano 6-8% della popolazione del mondo e, sebbene sappiamo che i piccoli cambi in DNA del paziente sono responsabili del causare la maggior parte dei casi, della maggior parte della attesa della gente parecchi anni prima che siano diagnosticati e potenzialmente siano trattati. Questa caccia per una spiegazione è estremamente distressing per i pazienti e le loro famiglie come pure i sistemi sanitari di calcolo dei costi grandi somme di denaro per le indagini ed i trattamenti medici.

Sfondo

Anche per i casi più semplici, dove un singolo cambiamento in DNA di un paziente interrompe un gene e sempre causa la malattia rara, identificare che cambino nelle tre miliardo coppie di basi in ciascuno dei nostri genoma è una sfida enorme. Prima del completamento del genoma umano nel 2003, nemmeno abbiamo conosciuto che cosa la situazione normale era. Anche poi, la tecnologia d'ordinamento disponibile ci ha limitati soltanto a interrogare le piccole parti del genoma di un paziente, dirette dalla congettura intelligente, con i risultati misti.

Malattia geneticaCredito di immagine: nobeastsofierce/Shutterstock

L'introduzione di intero-exome ordinamento (WES) negli ultimi dieci anni ha permesso che noi verificassimo l'intera parte di proteina-codifica del genoma, piombo ad un giro di motore nella diagnosi dei pazienti rari di malattia. Inizialmente, i risultati sono stati dimostrati negli studi della ricerca ma sempre più WES sta utilizzando nelle impostazioni di sanità della corrente principale. Tuttavia, alcune cause della malattia rara risiedono nella parte di non codifica del genoma ed il sequenziamento del genoma più recentemente intero (WGS) si è trasformato in in un modo redditizio di studio del questo come pure del miglioramento della copertura delle regioni di proteina-codifica.

Recentemente abbiamo pubblicato i risultati da uno studio pilota BRITANNICO che ha dimostrato la potenza del gruppo di lavoro rivoluzionare la diagnosi ed il trattamento delle malattie rare. Il progetto, piombo da genomica Inghilterra e dall'università di Londra di Queen Mary, ha indicato che il gruppo di lavoro è la maggior parte del modo efficace di trovare rapidamente la causa dei problemi di salute del paziente e che questo approccio ha funzionato bene attraverso una vasta gamma di malattie rare. Egualmente abbiamo indicato che avendo il loro intero genoma ci ha ordinati poteva egualmente scoprire le diagnosi che non sarebbero state rilevabili tramite gli approcci attuali di prova. Potevamo cessare il viaggio diagnostico per 25% dei nostri partecipanti che in media avevano durato 6 anni e compreso 68 visite dell'ospedale per paziente e ad un costo di £87 milione a NHS per 2183 persone nello studio.

Biologia di calcolo

Tuttavia, non è appena avanzamenti nell'ordinamento delle tecnologie che piombo a questo successo. Parallelamente, il software di calcolo novello di biologia ha dovuto essere sviluppato per identificare efficientemente la variante che sta causando la malattia genetica fra dalle 8 milione varianti all'interno delle 3 miliardo coppie di basi in ogni genoma ordinato. Quasi tutti gli strumenti sviluppati dividono alcune caratteristiche comuni come limitazione della ricerca iniziale a quelle varianti che interrompono le regioni di proteina-codifica di geni, piombo ad una perdita completa della proteina o alla funzione alterata dovuto i cambiamenti dell'amminoacido o i livelli alterati della proteina.

Le varianti causative si pensano che siano assenti o estremamente raro nella popolazione generale e sana e negli sforzi del consorzio di GnomAD creare una risorsa delle frequenze alleliche in tali popolazioni sono stati critico all'efficace filtrazione delle varianti. Tuttavia, la maggior parte di popolazione che ordina i dati ancora viene dalla gente con un bianco, origine etnica europea e l'ordinamento aumentato delle popolazioni asiatiche, africane e sudamericane sottorappresentate migliorerà i risultati diagnostici in questi ambiti di provenienza.

La segregazione delle varianti fra i membri della famiglia commoventi ed inalterati che egualmente sono stati ordinati può anche contribuire a dare la priorità alla diagnosi ma generalmente, una certa altra strategia per restringersi quale geni nei genoma sono considerati egualmente è richiesta. Nel nostro studio, abbiamo utilizzato due approcci paralleli nella nostra conduttura principale. Il primo usa i comitati dell'esperto-curated dei geni che sono conosciuti per avere una forte associazione con le categorie di malattia usate durante l'assunzione dei partecipanti al nostro progetto.

Biologia di calcoloCredito di immagine: Gorodenkoff/Shutterstock

Il curation, l'esame e la presentazione di questi comitati sono permessi a dallo strumento di PanelApp. Egualmente usiamo un approccio semantico di similarità di fenotipo facendo uso della struttura del software di Exomiser. Exomiser approfitta del fatto che i dati dettagliati sui fenotipi clinici (segni e sintomi) dei pazienti rari di malattia sono catturati sistematicamente facendo uso dell'ontologia umana di fenotipo (HPO; 5) e quello egualmente catturiamo la conoscenza di riferimento del gene alle relazioni di fenotipo facendo uso del HPO per la malattia umana e le ontologie relative per gli organismi di modello. Exomiser, HPO e le associazioni di gene-fenotipo di riferimento sono mantenuti ad un'da un'iniziativa fondata NIH chiamata Monarch. Exomiser può identificare raro, proteina-alterandosi e varianti della segregazione in geni con un simile profilo fenotipico al paziente basato su conoscenza priore della malattia umana, degli organismi di modello e della prossimità nelle reti di interazione della proteina-proteina.

Facendo uso di questi approcci puramente di calcolo potevamo identificare le piccole diagnosi causative di variante (SNV) o del indel del nucleotide appena in una manciata di candidati proposti per 77% dei campioni facendo uso dell'approccio comitato comitato, 88% facendo uso di Exomiser e 92% quando usando entrambi insieme. Un esame manuale laborioso della prova e della convalida di ogni variante del candidato è richiesto prima che le diagnosi molecolari possano essere fatte dai genetisti clinici e questa priorità efficiente dei candidati sia stata critica a rendere agli gli approcci basati a gruppi di lavoro fattibili in una regolazione di sanità.

Conclusione ed orientamenti futuri

Il nostro lavoro lo ha indicato che è possibile da analizzare gli interi genoma attraverso una vasta gamma di malattie rare e da trovare una diagnosi in circa 25 per cento della gente. Ora che abbiamo l'infrastruttura per questo, la pianificazione è di continuare a costruire su, comprendendo la conoscenza nuova dai ricercatori universalmente per provare ed aumentare il numero dei pazienti che possono essere aiutati. La parte di questa sarà l'applicazione di nuovi approcci di calcolo per estendere la nostra ricerca nelle parti di non codifica dei genoma come pure di più grandi varianti strutturali. Per esempio, gli approcci recentemente pubblicati a predire le varianti intronic che stanno pregiudicando l'impionbatura aumenteranno il nostro potenziale di diagnosticare più pazienti e di comprendere i nuovi approcci innovatori di intelligenza artificiale.

Avere un singolo, sistema sanitario lo ha reso più facile affinchè noi applichi i sistemi diagnostici del gruppo di lavoro al disgaggio nel Regno Unito. I nostri risultati già hanno avuti un impatto sul nostro servizio nazionale sanitario (NHS) e continueranno a agire in tal modo con le ambizioni per ordinare intorno 300.000 genoma descritti nella pianificazione di lungo termine di NHS. Tuttavia, la nostra speranza è che il nostro studio non solo trasformerà il sistema BRITANNICO di salubrità ma sarà adottato da altri sistemi sanitari per cambiare le vite dei pazienti rari di malattia universalmente.

Riferimenti

  • I 100.000 ricercatori del pilota di progetto dei genoma. Un pilota di 100.000 genoma sulla diagnosi di Raro-Malattia nella sanità - rapporto preliminare. 2021. New England Journal di medicina. doi: 10.1056/NEJMoa2035790 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035790?query=featured_home
  • Karczewski, K.J., Francioli, L.C., Tiao, G. et al. Lo spettro mutational di vincolo quantificato da variazione in 141.456 esseri umani. Natura 581, 434-443 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2308-7
  • Martin AR, Williams E, Foulger CON RIFERIMENTO A, Leigh S, Daugherty LC, Niblock O, Leong IUS, Kr di Smith, Gerasimenko O, Haraldsdottir E, Thomas E, RH di Scott, Baple E, Tucci A, Brittain H, de Burca A, Ibañez K, Kasperaviciute D, Smedley D, Caulfield m., Rendon A, EM di McDonagh. Conoscenza approfondita dei crowdsources di PanelApp per stabilire i comitati diagnostici del gene di consenso. Genet nazionale. 2019 novembre; 51(11): 1560-1565. doi: 10.1038/s41588-019-0528-2. PMID: 31676867.
  • Smedley D, JO di Jacobsen, Jäger m., Köhler S, Holtgrewe m., Schubach m., Siragusa E, Zemojtel T, Buske OJ, Washington nl, osso WP, Haendel mA, Robinson PN. Sistemi diagnostici di prossima generazione e scoperta del malattia-gene con il Exomiser. Protoc nazionale. 2015 dicembre; 10(12): 2004-15. doi: 10.1038/nprot.2015.124. Epub 2015 12 novembre. PMID: 26562621; PMCID: PMC5467691.
  • Köhler la S, Gargano la m., Matentzoglu N, Carmody il LC, Lewis-Smith la D, il Na di Vasilevsky, Danis la D, Balagura il G, Baynam il G, Brower l', Callahan TJ, l'imbuto dello spinnaker il CG, il Est JL, il palladio di Galer, Ganesan la S, Griese la m., Haimel la m., Pazmandi J, Hanauer la m., Harris nl, Hartnett il MJ, Hastreiter la m., Hauck F, Y, Jeske T, Kearney H, accende il G, Klein la C, Knoflach il K, Krause la R, Lagorce la D, McMurry JA, Miller JA, Munoz-Torres MC, Peters RL, Rapp CK, Rath, scorza SA, Rosenberg AZ, Segal millimetro, Seidel MG, Smedley D, Talmy T, Thomas Y, Wiafe SA, Xian J, Yüksel Z, Helbig I, Mungall CJ, Haendel mA, Robinson PN. L'ontologia umana di fenotipo nel 2021. Ricerca degli acidi nucleici. 8 gennaio 2021; 49 (D1): D1207-D1217. doi: 10.1093/nar/gkaa1043. PMID: 33264411; PMCID: PMC7778952.
  • KA di Shefchek, Harris nl, Gargano m., Matentzoglu N, Unni D, spazzola m., Keith D, Conlin T, Vasilevsky N, Zhang XA, Balhoff JP, Babb L, Bello MP, Blau H, Bradford Y, carbonio S, Carmody L, Chan LE, Cipriani V, Cuzick A, Della Rocca m., Dunn N, Essaid S, P strambo, boschetto C, Gourdine JP, Hamosh A, Harris m., Helbig I, Hoatlin m., Joachimiak m., Jupp S, KB di Lett, esperto in informatica di Lewis, McNamara C, Pendlington ZM, pellegrino C, Putman T, Ravanmehr V, Reese J, Riggs E, Robb S, Roncaglia P, Seager J, Segerdell E, Similuk m., AL della tempesta, Thaxon C, Thessen A, PROCESSO di Jacobsen, McMurry JA, Groza T, Köhler S, Smedley D, Robinson PN, Mungall CJ, Haendel mA, Munoz-Torres MC, Osumi-Sutherland D. L'iniziativa del monarca nel 2019: i dati integranti ed i fenotipi connettenti della piattaforma analitica ai genotipi attraverso le specie. Ricerca degli acidi nucleici. 8 gennaio 2020; 48 (D1): D704-D715. doi: 10.1093/nar/gkz997. PMID: 31701156; PMCID: PMC7056945.
  • Danis D, PROCESSO di Jacobsen, Carmody LC, Gargano mA, McMurry JA, Hegde A, Haendel mA, Valentini G, Smedley D, Robinson PN. Priorità interpretabile delle varianti della giuntura nell'ordinamento di prossima generazione diagnostico. Ronzio Genet di J. 4 novembre 2021; 108(11): . doi 2205: 10.1016/j.ajhg.2021.09.014. Erratum per: Ronzio Genet di J. 2 settembre 2021; 108(9): 1564-1577. PMID: 34739835; PMCID: PMC8595927.
  • Jaganathan K, Kyriazopoulou Panagiotopoulou S, McRae JF, Darbandi SF, Knowles D, Li YI, Kosmicki JA, Arbelaez J, Cui W, Schwartz GB, cibo ED, Kanterakis E, Gao H, Kia A, Batzoglou S, sabbiatrici SJ, Farh KK. Impionbatura di predizione dalla sequenza primaria con in profondità l'apprendimento. Cella. 24 gennaio 2019; 176(3): doi 535-548.e24: 10.1016/j.cell.2018.12.015. Epub 2019 17 gennaio. PMID: 30661751.

Circa il professor Damian Smedley

Il professor Damian Smedley piombo un gruppo di calcolo di genomica all'università Londra di Queen Mary in cui i suoi fuochi della ricerca sull'uso dei dati di fenotipo ottenere le comprensioni novelle nelle cause e nei meccanismi di malattia. Il professor Damian SmedleyIl suo gruppo è coinvolgere negli aspetti di traduzione per una serie di progetti quale il consorzio internazionale di Phenotyping del mouse (IMPC).

In collaborazione con altri membri dell'iniziativa del monarca, ha sviluppato gli strumenti che utilizzano i confronti di fenotipo per priorità del gene del candidato, specialmente per l'intera interpretazione di sequenza del genoma dei pazienti rari di malattia come nella serie di software di Exomiser. Prof. Smedley servito da Direttore dell'interpretazione genomica a genomica Inghilterra dal 2016-2018 e piombo l'analisi dell'impatto del pilota del progetto di 100.000 genoma sulla diagnosi rara di malattia nella sanità.

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Last Updated: Jan 10, 2022

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