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Biologia computacional na pesquisa rara da doença

By Keynote ContributorProfessor Damian SmedleyQueen Mary University of London and Genomics England

Escrito pelo contribuinte principal, professor Damian Smedley.

As doenças raras afectam 6-8% da população de mundo e, embora nós saibamos que as pequenas alterações no ADN do paciente são responsáveis para causar a maioria dos casos, da maioria de espera dos povos diversos anos antes que estejam diagnosticadas e tratadas potencial. Esta caça para uma explicação é extremamente distressing para os pacientes e suas famílias, assim como grandes quantidades dos sistemas de saúde do cálculo de gastos de dinheiro para investigações e tratamentos médicos.

Fundo

Mesmo para os casos os mais simples, onde uma única mudança no ADN de um paciente interrompe um gene e causa sempre a doença rara, identificar que mudam nos três bilhão pares baixos em cada um de nossos genomas é um desafio enorme. Antes da conclusão do genoma humano em 2003, nós conhecemos nem sequer o que a situação normal era. Mesmo então, a tecnologia arranjando em seqüência disponível limitou-nos somente a interrogar as partes pequenas do genoma de um paciente, dirigidas pela adivinhação inteligente, com resultados mistos.

Doença genéticaCrédito de imagem: nobeastsofierce/Shutterstock

A introdução de arranjar em seqüência inteiro-exome (WES) ao longo da última década permitiu que nós testem a parcela inteira da proteína-codificação do genoma, conduzindo a uma revolução no diagnóstico de pacientes raros da doença. Inicialmente, os resultados foram demonstrados em estudos da pesquisa mas WES está sendo usado cada vez mais em ajustes dos cuidados médicos do grosso da população. Contudo, algumas causas da doença rara residem na peça da não-codificação do genoma e arranjar em seqüência mais recentemente inteiro do genoma (WGS) transformou-se uma maneira eficaz na redução de custos de investigar isto, assim como de melhorar a cobertura das regiões da proteína-codificação.

Nós publicamos recentemente os resultados de um estudo piloto BRITÂNICO que demonstrasse a potência do WGS revolucionar o diagnóstico e o tratamento de doenças raras. O projecto, conduzido pela genómica Inglaterra e pela Universidade de Londres de Queen Mary, mostrou que o WGS é a maioria de modo eficaz encontrar rapidamente a causa dos problemas médicos do paciente e que esta aproximação trabalhou bem através de uma escala larga de doenças raras. Nós igualmente mostramos que tendo seu genoma inteiro nos arranjou em seqüência podia igualmente descobrir os diagnósticos que não seriam detectáveis por aproximações existentes do teste. Nós podíamos terminar a viagem diagnóstica para 25% de nossos participantes que na média tinham durado 6 anos, e envolvido 68 visitas do hospital pelo paciente, e a custo de £87 milhão ao NHS para os 2183 povos no estudo.

Biologia computacional

Contudo, não é apenas avanços em arranjar em seqüência as tecnologias que conduziram a este sucesso. Paralelamente, o software computacional novo da biologia teve que ser desenvolvido para identificar eficientemente a variação que está causando a doença genética entre das 8 milhão variações dentro dos 3 bilhão pares baixos em cada genoma arranjado em seqüência. Quase todas as ferramentas desenvolvidas compartilham de algumas características comuns tais como a limitação da busca inicial 2 aquelas variações que interrompem as regiões da proteína-codificação de genes, conduzindo a uma perda completa da proteína ou à função alterada devido às mudanças do ácido aminado ou aos níveis alterados da proteína.

As variações causais são esperadas ser ausentes ou extremamente raro na população geral, saudável e nos esforços do consórcio de GnomAD criar um recurso de freqüências do alelo em tais populações foram crítico à filtração eficaz das variações. Contudo, a maioria da população que arranja em seqüência dados ainda vem dos povos com um branco, uma origem étnica européia, e arranjar em seqüência aumentado do asiático sub-representado, do africano, e do sul - as populações americanas melhorarão resultados diagnósticos nestes fundos.

A segregação das variações entre os membros da família afetados e não afectados que foram arranjados em seqüência igualmente pode igualmente ajudar a dar a prioridade ao diagnóstico mas geralmente, alguma outra estratégia para reduzir para baixo que os genes nos genomas são considerados é exigida igualmente. Em nosso estudo, nós usamos duas aproximações paralelas em nosso encanamento principal. O primeiro utiliza os painéis do perito-curated dos genes que são sabidos para ter uma associação forte com as categorias de doença usadas durante o recrutamento dos participantes a nosso projecto.

Biologia computacionalCrédito de imagem: Gorodenkoff/Shutterstock

O curation, a revisão, e a apresentação destes painéis são permitidos pela ferramenta de PanelApp. Nós igualmente utilizamos uma aproximação semântica da similaridade do fenótipo usando a estrutura do software de Exomiser. Exomiser aproveita-se do facto que os dados detalhados nos fenótipos clínicos (sinais e sintomas) de pacientes raros da doença são capturados sistematicamente usando a ontologia humana do fenótipo (HPO; 5) e aquele nós igualmente capturamos o conhecimento da referência do gene aos relacionamentos do fenótipo usando o HPO para a doença humana e ontologias relacionadas para os organismos modelo. Exomiser, HPO, e as associações do gene-fenótipo da referência são mantidos por uma iniciativa NIH-financiada chamada Monarca. Exomiser pode identificar raro, proteína-alterando-se, e variações da segregação nos genes com um perfil fenotípico similar ao paciente baseado no conhecimento prévio da doença humana, dos organismos modelo, e da proximidade em redes da interacção da proteína-proteína.

Usando estas aproximações puramente computacionais nós podíamos identificar os diagnósticos pequenos causais da variação (SNV) ou do indel do nucleotide apenas em um punhado de candidatos propor para 77% das amostras usando a aproximação painel-baseada, 88% Exomiser de utilização, e 92% ao usar ambos junto. Uma revisão manual laboriosa da evidência e da validação de cada variação do candidato é exigida antes que os diagnósticos moleculars possam ser feitos por geneticista clínicos e esta priorização eficiente dos candidatos for crítica a fazer aproximações WGS-baseadas praticáveis em um ajuste dos cuidados médicos.

Conclusão e sentidos futuros

Nosso trabalho mostrou-a que é possível analisar genomas inteiros através de uma escala larga de doenças raras e encontrar um diagnóstico em aproximadamente 25 por cento dos povos. Agora que nós temos a infra-estrutura no lugar para este, o plano é continuar a construir nele, incorporando o conhecimento novo dos pesquisadores no mundo inteiro para tentar e aumentar o número de pacientes que podem ser ajudados. A parte desta será a aplicação das aproximações computacionais novas para estender nossa busca nas peças da não-codificação dos genomas assim como das variações estruturais maiores. Por exemplo, as aproximações recentemente publicadas a prever as variações intronic que estão afectando a emenda aumentarão nosso potencial diagnosticar mais pacientes e incluir aproximações novas inovativas da inteligência artificial.

Ter um único, sistema de saúde facilitou para que nós apliquem diagnósticos do WGS na escala no Reino Unido. Nossos resultados já têm tido um impacto em nosso serviço nacional de saúde (NHS) e continuarão a fazer assim com ambições para arranjar em seqüência ao redor 300.000 genomas esboçados no plano do prazo do NHS. Contudo, nossa esperança é que nosso estudo transformará não somente o sistema BRITÂNICO da saúde mas estará adotado por outros sistemas de saúde para mudar no mundo inteiro as vidas de pacientes raros da doença.

Referências

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Sobre o professor Damian Smedley

O professor Damian Smedley conduz uma equipe computacional da genómica na universidade Londres de Queen Mary onde seus focos da pesquisa no uso de dados do fenótipo obter introspecções novas em causas e em mecanismos da doença. Professor Damian SmedleySua equipe é envolvida em aspectos translational para um número de projectos tais como o consórcio internacional de Phenotyping do rato (IMPC).

Em colaboração com outros membros da iniciativa do monarca, desenvolveu as ferramentas que utilizam comparações do fenótipo para a priorização do gene do candidato, particularmente para a interpretação inteira da seqüência do genoma de pacientes raros da doença como no conjunto de software de Exomiser. O prof. Smedley servido como o director da interpretação Genomic na genómica Inglaterra desde 2016-2018 e conduziu a análise do impacto do piloto do projecto de 100.000 genomas no diagnóstico raro da doença nos cuidados médicos.

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Last Updated: Jan 10, 2022

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