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Biología de cómputo en la investigación rara de la enfermedad

By Keynote ContributorProfessor Damian SmedleyQueen Mary University of London and Genomics England

Escrito por el contribuidor principal, profesor Damián Smedley.

Las enfermedades raras afectan a 6-8% de la población de mundo y, aunque sepamos que los pequeños cambios en la DNA del paciente son responsables de causar a la mayoría de casos, de la mayoría de la espera de la gente varios años antes de que se diagnostiquen y potencialmente se traten. Esta caza para una explicación es extremadamente distressing para los pacientes y sus familias, así como las granes cantidades de los sistemas sanitarios del cálculo del coste de dinero para las investigaciones y los tratamientos médicos.

Fondo

Incluso para los casos más simples, donde un único cambio en la DNA de un paciente rompe un gen y causa siempre la enfermedad rara, el determinar que cambian en los tres mil millones pares bajos en cada uno de nuestros genomas es un reto enorme. Antes de la realización del genoma humano en 2003, ni siquiera conocíamos cuáles era la situación normal. Incluso entonces, la tecnología de secuencia disponible nos limitó solamente a interrogar las pequeñas partes del genoma de un paciente, dirigidas por conjetura inteligente, con resultados variados.

Enfermedad genéticaHaber de imagen: nobeastsofierce/Shutterstock

La introducción de secuencia entera-exome (WES) durante la última década ha permitido que probemos la porción entera de la proteína-codificación del genoma, llevando a una revolución en la diagnosis de los pacientes raros de la enfermedad. Inicialmente, los resultados fueron demostrados en estudios de la investigación pero están utilizando cada vez más a WES en fijaciones de la atención sanitaria de la corriente principal. Sin embargo, algunas causas de la enfermedad rara residen en la pieza de la no-codificación del genoma y la secuencia más recientemente entera del genoma (WGS) se ha convertido en una manera de poco costo de investigar esto, así como de perfeccionar el abrigo de las regiones de la proteína-codificación.

Publicamos recientemente los resultados de un estudio experimental BRITÁNICO que demostró la potencia del WGS de revolucionar la diagnosis y el tratamiento de enfermedades raras. El proyecto, llevado por la genómica Inglaterra y la Universidad de Londres de Queen Mary, mostró que el WGS es la mayoría del modo eficaz de encontrar rápidamente la causa de los problemas médicos del paciente y que esta aproximación trabajó bien a través de una amplia gama de enfermedades raras. También mostramos que teniendo su genoma entero nos ordenó podía también destapar las diagnosis que no habrían sido perceptibles por aproximaciones existentes de la prueba. Podíamos terminar el viaje diagnóstico para el 25% de nuestros participantes que por término medio habían durado 6 años, e implicado 68 visitas del hospital por paciente, y en un costo de £87 millón a NHS para las 2183 personas en el estudio.

Biología de cómputo

Sin embargo, no es apenas avances en la secuencia de las tecnologías que han llevado a este éxito. Paralelamente, el software de cómputo nuevo de la biología ha tenido que ser desarrollado para determinar eficientemente la variante que está causando la enfermedad genética entre de 8 millones de variantes dentro de los 3 mil millones pares bajos en cada genoma ordenado. Casi todas las herramientas desarrolladas comparten algunas características comunes tales como restricción de la búsqueda inicial a esas variantes que rompan las regiones de la proteína-codificación de genes, llevando a una baja completa de la proteína o a la función alterada debido a los cambios del aminoácido o a los niveles alterados de la proteína.

Se prevee que las variantes causativas estén ausentes o extremadamente raro en la población general, sana y los esfuerzos del consorcio de GnomAD de crear un recurso de las frecuencias del alelo en tales poblaciones han sido crítico a la filtración efectiva de variantes. Sin embargo, la mayoría de población que ordena datos todavía viene de la gente con un blanco, origen étnico europeo, y la secuencia creciente de poblaciones asiáticas, africanas, y suramericanas infrarrepresentadas perfeccionará resultados diagnósticos en estos fondos.

La segregación de variantes entre los miembros de la familia afectados e inafectados que también se han ordenado puede también ayudar a dar prioridad a la diagnosis pero generalmente, una cierta otra estrategia para estrecharse hacia abajo que los genes en los genomas se consideren también se requiere. En nuestro estudio, utilizamos dos aproximaciones paralelas en nuestra tubería principal. El primer hace uso de paneles del experto-curated de los genes que se saben para tener una asociación fuerte con las categorías de la enfermedad usadas durante el reclutamiento de participantes a nuestro proyecto.

Biología de cómputoHaber de imagen: Gorodenkoff/Shutterstock

El curation, la revista, y la presentación de estos paneles son habilitados por la herramienta de PanelApp. También hacemos uso de una aproximación semántica de la semejanza del fenotipo usando el marco del software de Exomiser. Exomiser se aprovecha del hecho que los datos detallados sobre los fenotipos clínicos (los signos y los síntomas) de los pacientes raros de la enfermedad se capturan sistemáticamente usando la ontología humana del fenotipo (HPO; 5) y ése también capturamos el conocimiento de la referencia del gen a los lazos del fenotipo usando el HPO para la enfermedad humana y las ontologías relacionadas para los organismos modelo. Exomiser, HPO, y las asociaciones del gen-fenotipo de la referencia son mantenidos por una iniciativa NIH-financiada llamada Monarch. Exomiser puede determinar raro, proteína-alterando, y las variantes el segregar en genes con un perfil fenotípico similar al paciente basado en conocimiento anterior de la enfermedad humana, de los organismos modelo, y de la proximidad en redes de la acción recíproca de la proteína-proteína.

Usando estas aproximaciones puramente de cómputo podíamos determinar las pequeñas diagnosis causativas de la variante (SNV) o del indel del nucleótido en apenas un puñado de candidatos propuestos al 77% de muestras usando la aproximación panel-basada, al 88% usando Exomiser, y al 92% al usar ambos juntos. Una revista manual laboriosa de las pruebas y de la validación de cada variante del candidato se requiere antes de que las diagnosis moleculares se puedan hacer por los genetistas clínicos y esta priorización eficiente de candidatos era crítica a hacer aproximaciones WGS-basadas posibles en una fijación de la atención sanitaria.

Conclusión y direcciones futuras

Nuestro trabajo la ha mostrado que es posible analizar los genomas enteros a través de una amplia gama de enfermedades raras y encontrar una diagnosis en el cerca de 25 por ciento de gente. Ahora que tenemos la infraestructura para esto, el plan es continuar emplear él, incorporando nuevo conocimiento de investigadores por todo el mundo para intentar y para aumentar el número de pacientes que puedan ser ayudados. La parte de esto será el uso de las nuevas aproximaciones de cómputo para ampliar nuestra búsqueda en las piezas de la no-codificación de los genomas así como de las variantes estructurales más grandes. Por ejemplo, las aproximaciones recientemente publicadas a predecir las variantes intronic que están afectando a empalmar aumentarán nuestro potencial de diagnosticar a más pacientes y de incluir nuevas aproximaciones innovadoras de la inteligencia artificial.

Tener un único, sistema sanitario ha hecho más fácil para que apliquemos diagnósticos del WGS en la escala en el Reino Unido. Nuestras conclusión han tenido un impacto en nuestro Servicio Nacional de Salud y (NHS) continuarán ya hacer tan con ambiciones para ordenar alrededor 300.000 genomas contorneados en el plan del largo plazo de NHS. Sin embargo, nuestra esperanza es que nuestro estudio no sólo transformará el sistema BRITÁNICO de la salud sino será adoptado por otros sistemas sanitarios para cambiar las vidas de los pacientes raros de la enfermedad por todo el mundo.

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Sobre profesor Damián Smedley

Profesor Damián Smedley lleva a personas de cómputo de la genómica en la universidad Londres de Queen Mary en donde sus focos de la investigación en el uso de los datos del fenotipo de obtener discernimientos nuevos en causas y mecanismos de la enfermedad. Profesor Damián SmedleySus personas están implicadas en los aspectos de translación para varios proyectos tales como el consorcio internacional de Phenotyping del ratón (IMPC).

En colaboración con otras piezas de la iniciativa del monarca, él ha desarrollado las herramientas que utilizan las comparaciones del fenotipo para la priorización del gen del candidato, determinado para la interpretación entera de la serie del genoma de los pacientes raros de la enfermedad como en el suite de software de Exomiser. Profesor Smedley servido como director de la interpretación Genomic en la genómica Inglaterra a partir de 2016-2018 y ha llevado el análisis del impacto del piloto del proyecto de 100.000 genomas en diagnosis rara de la enfermedad en atención sanitaria.

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Last Updated: Jan 10, 2022

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