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Podia CRISPR reparar CFTR em pacientes da fibrose cística?

A fibrose cística é uma doença hereditária causada por uma mutação no gene do regulador da condutibilidade da transmembrana da fibrose (CFTR) cística. A proteína de CFTR é um canal do íon em que leve sais e fora das pilhas. Quando CFTR é defeituoso, a água e o sal são fora do balanço nas pilhas, e um muco grosso acumula-se no tecido, conduzindo aos problemas em muitos órgãos, especialmente os pulmões. O muco obstrui as vias aéreas e promove a infecção do pulmão. A fibrose cística encurta o tempo dos sofredores a uma média de 28 anos.

Há algumas terapias aprovadas novas no mercado para a fibrose cística que são projectadas tratar muitas das mutações específicas de CFTR que causam a fibrose cística. Também, as terapias auxiliares tais como a cobertura antibiótica melhorada estão disponíveis para ajudar a resolver as complicações da fibrose cística tais como infecções do pulmão. Contudo, não há ainda nenhuma cura para a doença.

O gene que edita usando o sistema CRISPR/Cas9 é uma nova tecnologia que poderia potencial conduzir a uma cura para a fibrose cística.

Que é CRISPR?

CRISPR representa repetições palíndromas curtos regularmente aglomeradas de Interspaced na referência às seqüências de repetição do ADN encontradas nos genomas das bactérias. Funcionam como uma peça do sistema imunitário do organismo. Quando atacado por um vírus, o sistema de CRISPR destrói o genoma do invasor viral e incorpora bits do genoma viral em sua seqüência. Estas partes de ADN viral são sabidas como espaçadores, e permitem que o sistema de CRISPR detecte rapidamente o material genético do mesmo vírus no futuro.

Ilustração CRISPR-Cas9. Crédito de imagem: Meletios/Shutterstock
Ilustração CRISPR-Cas9. Crédito de imagem: Meletios/Shutterstock

O sistema bacteriano de CRISPR foi adaptado por pesquisadores para alterar apenas sobre todo o ADN do alvo. Os cientistas sintetizam as seqüências curtos do RNA chamadas RNA do guia do `' para dirigir a maquinaria de CRISPR ao alvo do ADN. Pode então silenciar um gene cortando a costa, introduzindo uma diferença, ou pode realmente mudar a seqüência usando um molde do reparo.

CRISPR e fibrose cística

CRISPR foi uma nova tecnologia revolucionária no campo da biologia molecular, e suas implicações para a ciência médica foram reconhecidas imediatamente quando os primeiros estudos foram publicados que mostram em 2013 como o sistema de CRISPR poderia ser usado para a engenharia genomic. O campo progrediu muito ràpida desde então. Os cientistas têm investigado CRISPR para um número de doenças humanas, incluindo o cancro, o VIH, e a fibrose cística.

Um estudo 2013 na célula estaminal da pilha demonstrou a restauração da funcionalidade de CFTR usando CRISPR. Os pesquisadores cultivaram células estaminais intestinais dos pacientes da fibrose cística e corrigiram a mutação no locus de CFTR tendo por resultado a expressão do gene correcto e a função completa da proteína. Essa pesquisa estabeleceu o serviço público potencial da aplicação de CRISPR para a fibrose cística.

Para levar a cabo o potencial do gene que edita, a fibrose cística Fundação Terapêutica Inc. concedeu até $5 milhões ao gene que edita Editas firme Medicina Inc. às tecnologias avançadas que poderiam ser desenvolvidas para o uso na fibrose cística. Os objetivos da colaboração incluem o gene tornando-se que edita terapias para reparar o gene de CFTR, desenvolvendo métodos de entregar os componentes de edição em terapias potenciais das pilhas, e do teste nos animais.

Desafios da entrega

Além do que desenvolver o gene terapêutico fundamental que edita estratégias, os cientistas devem igualmente figurar para fora como obter o instrumento de edição nas pilhas do paciente antes que possa ser distribuído como um tratamento.

Há duas opções estabelecidas para a entrega do gene que edita terapias para a fibrose cística. Se estaria editando as pilhas do pulmão in vivo, ou o interior o paciente vivo. Outra seria alteração das pilhas fora do paciente, e então entrega das pilhas nos tecidos desejados.

Contudo, outros métodos inovativos estão sendo investigados. Previamente, os segmentos circulares do ADN, chamados plasmídeo, foram usados para entregar genes funcionais de CFTR às pilhas do pulmão, e esse método foi encontrado para estabilizar a função pulmonar nos pacientes. Uma estratégia similar usando um plasmídeo para codificar a maquinaria deedição podia igualmente ser bem sucedida.

Outras estratégias da entrega que estão sendo investigadas incluem vectores virais (tais como vírus e lentivirus adeno-associados) e formulações do nanocomplex dos lipidos e dos peptides que contêm o ADN. Algumas combinações de entrega viral e não-viral, onde os componentes diferentes do sistema são entregados por meios diferentes, podem ser bem sucedidas, também.

Referências

  1. CRISPR: Uma técnica jogo-em mudança da genética, http://sitn.hms.harvard.edu/flash/2014/crispr-a-game-changing-genetic-engineering-technique/
  2. Notícia da fibrose cística hoje, aproximação CRISPR/Cas9 para o tratamento da fibrose cística, https://cysticfibrosisnewstoday.com/crisprcas9-approach-for-cystic-fibrosis/
  3. Reparo funcional de CFTR por CRISPR/Cas9 na célula estaminal intestinal Organoids de pacientes da fibrose cística, http://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(13)00493-1?_returnURL=http%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1934590913004931%3Fshowall%3Dtrue
  4. CFFT faz a primeira concessão principal para avançar o gene que edita a pesquisa nos CF, https://www.cff.org/News/News-Archive/2016/CFFT-Makes-First-Major-Award-to-Advance-Gene-Editing-Research-in-CF/
  5. Impacto do gene que edita no estudo da fibrose cística, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27325484
  6. Nebulisation repetido da terapia genética não-viral de CFTR nos pacientes com fibrose cística: randomised, dobro-cego, placebo-controlado, experimentação da fase 2b, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26149841
  7. Engenharia multiplex do genoma usando sistemas de CRISPR/Cas, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3795411/

Further Reading

Last Updated: Feb 26, 2019

Dr. Catherine Shaffer

Written by

Dr. Catherine Shaffer

Catherine Shaffer is a freelance science and health writer from Michigan. She has written for a wide variety of trade and consumer publications on life sciences topics, particularly in the area of drug discovery and development. She holds a Ph.D. in Biological Chemistry and began her career as a laboratory researcher before transitioning to science writing. She also writes and publishes fiction, and in her free time enjoys yoga, biking, and taking care of her pets.

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