Objectifs de gène pour in utero le traitement dans le syndrome de Down : Potentiels et pièges

By Keynote ContributorProf. Ahmad Salehi, M.D, Ph.DClinical Professor with Stanford Medical School &
Neurobiologist investigating the relationship between
Down syndrome and Alzheimer’s disease

Par les contributeurs principaux Jennifer Shinae Jennings, M.D. et Ahmad Salehi, M.D., Ph.D.

Chaque année, 5.300 bébés neufs sont nés aux USA avec le syndrome de Down (DS). Ces enfants font face à l'invalidité cognitive perpétuelle avec un certain nombre d'éditions médicales potentiellement mortelles comprenant les malformations cardiovasculaires et les malignités hématopoïétiques.

Un jeune docteur voyant un résultat d'ultrason pour déterminer la trisomie visible 21 signe. © Thomas Andreas/Shutterstock.com

D'ailleurs, tous les adultes avec le DS développent la pathologie de cerveau assimilée à celle de la maladie d'Alzheimer (AD). Un certain nombre de méthodes d'essai prénatales non envahissantes neuves nous permettent de trouver le DS plus tôt et plus exactement que jamais.

Ces outils procurent une chance inouïe au traitement précoce des anomalies de cerveau dans le DS. Actuel, aucun traitement n'est procurable pour le dysfonctionnement cognitif dans le DS et un essai clinique récent visant un système de cerveau spécifique dans le DS n'a pas été très prometteur.

Le DS est provoqué par triplication du chromosome humain 21 (HSA21). Les vastes études dans les personnes avec la triplication des éclats (plutôt que l'intégralité) du chromosome 21, avec la souris modélise avec la trisomie segmentaire, nous ont aboutis à la conclusion suivante : La triplication d'un certain nombre de gènes HSA21 joue un rôle plus critique dans le cas du dysfonctionnement cognitif dans le DS que d'autres.

Chromosomes 21, trisomie 21, syndrome de Down. © Jens Goepfert/Shutterstock.com

Les études nombreuses chez l'homme ont lié la triplication des régions spécifiques du chromosome 21 à l'invalidité cognitive. Ces études ont été supportées par le fait qu'effacer la copie supplémentaire d'un certain nombre de gènes triplés dans des modèles de souris de DS peut fixer des anomalies de cerveau.

L'ordonnancement de HSA21 a indiqué la présence de 364 gènes de codage de protéine sur ce chromosome. Heureusement, HSA21 est le plus petit et parmi les plus mauvais chromosomes en termes de nombre de gènes fonctionnels.

Parmi les gènes >300, seulement un petit nombre sont exprimés en régions du cerveau liées à apprendre et à mémoire et ont été liés aux fonctionnements normaux ou anormaux dans le système nerveux. La normalisation de l'expression d'un certain nombre de gènes critiques pourrait éviter une partie d'anomalies de système nerveux dans le DS.

Objectifs possibles de gène

Tandis que la triplication d'un certain nombre de gènes HSA21 pourrait jouer un rôle dans le dysfonctionnement cognitif dans le DS, deux gènes semblent jouer un rôle plus critique : gène amyloïde de la kinase (APP) de phosphorylation de gène de la protéine de précurseur et de tyrosine de double-spécificité (DYRK1A).

Protéine amyloïde de précurseur (APP)

Les personnes de DS ont la triplication d'un certain nombre de gènes comprenant le gène de APP et des taux de protéine sont augmentés dans les cerveaux des gens avec le DS. Il y a un certain nombre d'études qui supportent le rôle potentiel des niveaux accrus de APP sur l'invalidité cognitive dans le DS.

Les enzymes agissent sur le APP (protéine amyloïde de précurseur) et le coupent en éclats de protéine, l'un d'entre eux est bêta-amyloïde appelée et son essentiel dans la formation des plaques séniles dans Alzheimer

L'importance du APP est mise l'accent sur par les adultes avec le DS qui n'ont pas une triplication de APP (ou un segment contenant ce gène), qui ne développent pas forcément l'atrophie sévère de cerveau et la démence du type d'AD.

Pour supporter ceci, de nombreux modèles de souris ont été produits pour le DS. Effacer la copie supplémentaire du gène de APP dans des modèles de souris mène à la standardisation d'un certain nombre d'anomalies de cerveau.

De plus, un certain nombre de mutations dans le gène de APP ont été montrées pour mener à la forme familiale de l'AD caractérisée par début tôt (années <65) et pathologie sévère de cerveau.

Un certain nombre de mutations dans le gène de APP mènent à l'AD familiale. Étonnant, on l'a indiqué que dans un certain nombre de cas, les mutations mènent simplement à la duplication du gène de APP. Comme résultat, ces personnes ont trois (au lieu de deux) copies de APP et élaborent l'AD familiale.

kinase de phosphorylation de tyrosine de Double-spécificité (DYRK1A)

DYRK1A est une enzyme avec un rôle majeur dans le neurodevelopment. Ce gène est également triplé dans le DS, qui augmente le niveau de l'enzyme dans le cerveau.

Structure de la protéine DYRK1A. basée sur PyMOL.

Un certain nombre d'études supportent l'importance de DYRK1A dans le dysfonctionnement cognitif dans le DS avec les découvertes suivantes :

  1. Des mutations de DYRK1A ont été liées à l'invalidité cognitive chez l'homme.
  2. Les inhibiteurs de DYRK1A ont montré pour améliorer la fonction cognitive dans les gens avec le DS. Par exemple, EGCG est un membre des composés naturels trouvés dedans en feuilles de thé vertes avec la capacité d'empêcher DYRK1A et d'améliorer la fonction cognitive dans les gens avec le DS.
  3. La réduction des niveaux de DYRK1A dans le hippocampe des modèles de souris de DS peut améliorer apprendre et mémoire chez ces souris.
  4. Les souris transgéniques avec les plus grands niveaux de DYRK1A manifestent des déficits dans apprendre spatial.

Des gènes de APP et de DYRK1A sont largement exprimés en esprit humain se développant et jouent un rôle important dans un certain nombre de fonctionnements physiologiques des neurones et du microglia. Pour ces raisons, l'arrêt complet de l'un ou l'autre de gène imposerait des conséquences de développement significatives dans la structure et le fonctionnement neuronaux.

Fig. 1. Les niveaux de l'expression du gène pour le APP (droit) et le DYRK1A (laissé) dans l'esprit humain pendant la phase prénatale (15 semaines inscrivent la conception). Les couleurs dépeignent les niveaux de l'expression du gène s'échelonnant du minimum (bleu) au maximum (rouge). Comme montré les deux gènes en particulier, DYRK1A sont exprimés largement en cerveau pendant le développement précoce.

© l'atlas de l'esprit humain se développant, atlas de cerveau d'Allen. http://www.brainspan.org/lcm/gene/348

Pour cette raison, la meilleure méthode d'éviter le dysfonctionnement cognitif dans la progéniture serait théoriquement réalisée par réduction partielle (de 50%) l'un ou l'autre ou des deux gènes pendant les premiers stades de développement.

Les méthodes potentielles à l'objectif ont triplé des gènes

Thérapie génique de l'inactivation X

Un certain nombre d'études neuves ont proposé l'idée de « arrêter » le chromosome supplémentaire entier, essentiellement en utilisant le procédé naturel qui amortit un des chromosomes de X contribués par toutes les femelles.

Essentiellement, les deux chromosomes de X dans les femelles contiennent un gène d'inactivation de X (XIST) qui produit une molécule, bloquant d'autres chromosomes de l'expression. L'overexpression du gène de XIST a pu théoriquement réduire l'expression de la plupart des gènes sur HSA21.

Théoriquement, ceci a pu mener à la standardisation du nombre de HSA21 fonctionnel à partir de 3 à 2. Le défi le plus important est la spécificité de la méthode visant seulement les gènes triplés dans le DS.

Traitement antisens

Après transcription, l'ARN de monocaténaire est formé de la double boucle ADN. Les médicaments avec la capacité de gripper l'ARN messager (ARNm) peuvent éviter la traduction de l'ARN dans la protéine ou réciproquement l'empêcher de dégrader.

Un certain nombre de médicaments ont été développés sur la base sur cette stratégie. Un avantage que les médicaments antisens ont en termes d'agents thérapeutiques est leur capacité de croiser le barrage hématoméningé.

Les études nombreuses ont visé des molécules d'ARNm dans le cancer. Plusieurs médicaments ont été déjà reconnus par la FDA pour la demande de règlement des troubles métaboliques et quelques uns sont dans l'approbation recherchante de FDA de pipeline.

Des molécules antisens visant APP ARNm ont été déjà conçues. L'injection des molécules antisens visant le APP chez les souris avec le vieillissement accéléré a mené à l'amélioration de la fonction cognitive chez ces souris.

ADN et ARN grippant des médicaments

Un certain nombre d'ADN ou d'ARN grippant des médicaments a pu régler l'expression d'un gène d'intérêt. La stratégie d'employer des médicaments visant l'ADN est en grande partie populaire dans les cancers. En fait, les médicaments spécifiques peuvent viser l'ADN et détruire les cellules portant le matériel génétique d'intérêt.

Ces composés endommagent directement l'ADN ou endommagent des enzymes impliquées en le mettant à jour. Le manque de spécificité et le potentiel pour entraîner des malignités neuves peuvent sévèrement limiter les protéines obligatoires d'ADN pour des troubles neurodegenerative.

En raison de la présence des objectifs de réglementation d'un numéro sur l'ARNm, ARN gripper des médicaments pourrait pouvoir être effectivement employé en réglant l'expression de différents gènes. Il y a un certain nombre de médicaments ARN-grippants qui ont été développés qui peut réduire l'expression du APP.

Pièges liés in utero au traitement

  1. De réglementation nombreux et les enjeux éthiques entrent dans le jeu avec l'intervention génétique dans le DS. Évidemment, ces éditions doivent être abordées avant d'avancer.
  2. La question de la spécificité est concernée la grande préoccupation. Si ou non les méthodes l'unes des ont mentionné ci-avant peuvent vraiment viser les gènes d'intérêt sans modifier l'expression d'un certain nombre d'autres gènes est une question qui doit être répondue.
  3. Dans presque tous les cas, les mères normosomic portent des foetus avec la trisomie 21. Le défi de limiter les effets de réduire les gènes de l'intérêt pour le foetus sans affecter des mères est un problème complexe qui doit être abordé.
  4. Entraînant des malformations et la toxicité dans le foetus est concerné la grande préoccupation quand des médicaments sont administrés pendant la grossesse.

Conclusions

Tandis qu'un certain nombre d'études cliniques ont indiqué qu'il est possible d'améliorer partiellement la fonction cognitive chez les enfants et des adultes avec le DS, la plupart des stratégies thérapeutiques actuelles sont symptomatiques et fixeraient seulement des aspects limités de DS.

Une demande de règlement principale pour des difficultés scolaires dans le DS constituerait réduire l'expression des gènes comme le APP et le DYRK1A, avec des implications fonctionnelles importantes sur la fonction cognitive. Il y a des exemples des études dans des modèles animaux, en lesquels la demande de règlement des souris enceintes transportant des foetus avec la trisomie de à gènes DS liés a pu améliorer de manière significative la fonction cognitive dans la progéniture adulte.

La disponibilité des méthodes non envahissantes pour le diagnostic prénatal du DS dès 10 semaines, nous fournit l'occasion fournie de ~30-week pour la demande de règlement et le règlement de l'expression des gènes triplés.

Nous espérons que la synthèse présentée ici aidera à produire les circuits alternatifs pour la demande de règlement principale de l'invalidité intellectuelle dans le DS. Les questions éthiques et scientifiques complexes de la thérapie génique dans le DS ont pour être entièrement résolues encore.

Vu l'énorme avancement en développant des méthodes neuves de diagnose et de manipulation génétique pendant le bout plusieurs années, résolvant ces problèmes semble plus réalisable qu'avant. Une fois que complété, il fournirait à des familles des enfants le DS l'option pour prendre ces mesures préventives.

Au sujet de Jennifer Shinae Jennings et d'Ahmad Salehi

Jennifer Jennings est un neurochirurgien et un ancien élève de Stanford. Il travaille actuel en tant que chargé de recherches au système de santé de VA Palo Alto à Palo Alto, CA, se concentrant sur la lésion cérébrale traumatique et les maladies neurodegenerative.

Ahmad Salehi est un professeur clinique affilié avec la Faculté de Médecine de Stanford et un neurobiologiste travaillant sur la relation entre le syndrome de Down et la maladie d'Alzheimer. Il a été impliqué en recensant les réseaux neuronaux qui subissent la dégénérescence significative dans des modèles de souris de syndrome de Down et de maladie d'Alzheimer.

Récent, Salehi et collègues, édités un livre sur des similitudes entre le syndrome de Down et maladie d'Alzheimer. En outre, dans un test clinique controlé par le placebo en double aveugle, il vérifie actuel si un médicament déjà approuvé par le FDA peut améliorer la fonction cognitive dans les personnes avec doux pour modérer la démence du type Alzheimer.

Ahmad Salehi, M.D. Ph.D.
Professeur clinique
Service de psychiatrie et sciences de l'étude du comportement
Faculté de Médecine de Stanford
Système de santé de VA Palo Alto
Avenue de 3801 Miranda, Y 151, Palo Alto, CA 94304
www.ahmadsalehi.info


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Last Updated: Jan 30, 2019

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