Obiettivi del gene per in utero la terapia in sindrome di Down: Potenziali e trabocchetti

By Keynote ContributorProf. Ahmad Salehi, M.D, Ph.DClinical Professor with Stanford Medical School &
Neurobiologist investigating the relationship between
Down syndrome and Alzheimer’s disease

Dai contributori chiave Jennifer Shinae Jennings, M.D. e Ahmad Salehi, M.D., Ph.D.

Ogni anno, 5.300 nuovi bambini nascono negli Stati Uniti con sindrome di Down (DS). Questi bambini affrontano l'inabilità conoscitiva per tutta la vita con una serie di emissioni mediche pericolose compreso le malformazioni cardiovascolari e le malignità ematopoietiche.

Un giovane medico che osserva un risultato di ultrasuono per provare a sindrome di Down visibile 21 firma. © Thomas Andreas/Shutterstock.com

Inoltre, tutti gli adulti con il DS sviluppano la patologia del cervello simile a quella del morbo di Alzheimer (AD). Una serie di nuovi metodi di collaudo prenatali non invadenti permettono che noi individuiamo più presto e più esattamente il DS che mai.

Questi strumenti offrono un'opportunità senza precedenti per il trattamento iniziale delle anomalie del cervello in DS. Corrente, non c'è nessuna terapia disponibile per disfunzione conoscitiva in DS e un test clinico recente che mira ad un sistema di cervello specifico in DS molto non sta promettendo.

Il DS è causato dalla triplicazione del cromosoma umano 21 (HSA21). Gli estesi studi in persone con la triplicazione dei frammenti (piuttosto che la totalità) del cromosoma 21, con il mouse modella con sindrome di Down segmentale, ci hanno portati alla seguente conclusione: La triplicazione di una serie di geni HSA21 svolge un ruolo più critico nell'avvenimento di disfunzione conoscitiva in DS che altri.

Cromosomi 21, sindrome di Down 21, sindrome di Down. © Jens Goepfert/Shutterstock.com

I numerosi studi in esseri umani hanno collegato la triplicazione delle regioni specifiche di cromosoma 21 all'inabilità conoscitiva. Questi studi sono stati supportati dal fatto che cancellare la copia extra di una serie di geni triplicati nei modelli del mouse del DS può fissare le anomalie del cervello.

L'ordinamento di HSA21 ha rivelato la presenza di 364 geni di codifica della proteina su questo cromosoma. Fortunatamente, HSA21 è il più piccolo e fra i più poveri cromosomi in termini di numero dei geni funzionali.

Fra i geni >300, soltanto un piccolo numero è espresso nelle regioni del cervello connesse con l'apprendimento e la memoria ed è stato collegato alle funzioni normali o anormali nel sistema nervoso. La normalizzazione dell'espressione di una serie di geni critici potrebbe impedire una parte delle anomalie del sistema nervoso in DS.

Obiettivi possibili del gene

Mentre la triplicazione di una serie di geni HSA21 potrebbe svolgere un ruolo nella disfunzione conoscitiva in DS, due geni sembrano svolgere un ruolo più critico: gene della proteina del precursore (APP) dell'amiloide e gene della chinasi di fosforilazione della tirosina di doppio-specificità (DYRK1A).

Proteina del precursore dell'amiloide (APP)

Le persone di DS hanno triplicazione di una serie di geni compreso il gene di APP ed i livelli della proteina sono aumentati di cervelli della gente con il DS. Ci sono una serie di studi che supportano il ruolo potenziale dei livelli aumentati di APP sull'inabilità conoscitiva in DS.

Gli enzimi agiscono sul APP (proteina del precursore dell'amiloide) e lo tagliano in frammenti di proteina, uno di cui è chiamato beta-amiloide ed il suo cruciale nella formazione di placche senili in Alzheimer

L'importanza del APP è sottolineata dagli adulti con il DS che non hanno una triplicazione del APP (o un segmento che contiene questo gene), che necessariamente non sviluppa l'atrofia del cervello e la demenza severe del tipo dell'ANNUNCIO.

Per supportare questo, i numerosi modelli del mouse sono stati generati per il DS. La cancellazione della copia extra del gene di APP nei modelli del mouse piombo a normalizzazione di una serie di anomalie del cervello.

Più ulteriormente, una serie di mutazioni nel gene di APP sono state indicate per piombo al modulo familiare dell'ANNUNCIO caratterizzato dall'inizio iniziale (anni <65) e dalla patologia severa del cervello.

Una serie di mutazioni nel gene di APP piombo all'ANNUNCIO familiare. Astonishingly, è stato rivelato che in una serie di casi, le mutazioni piombo semplicemente alla duplicazione del gene di APP. Come il risultato, queste persone hanno tre (invece di due) copie del APP ed elaborano l'ANNUNCIO familiare.

chinasi di fosforilazione della tirosina di Doppio-specificità (DYRK1A)

DYRK1A è un enzima con un ruolo importante in neurodevelopment. Questo gene egualmente è triplicato in DS, che aumenta il livello dell'enzima nel cervello.

Struttura di proteina DYRK1A. basata su PyMOL.

Una serie di studi supportano l'importanza di DYRK1A nella disfunzione conoscitiva in DS con i seguenti risultati:

  1. Le mutazioni di DYRK1A sono state collegate all'inabilità conoscitiva in esseri umani.
  2. Gli inibitori di DYRK1A hanno indicato per migliorare la funzione conoscitiva nella gente con il DS. Per esempio, EGCG è un membro dei composti naturali trovati dentro in foglie di tè verdi con la capacità di inibire DYRK1A e migliorare la funzione conoscitiva nella gente con il DS.
  3. La diminuzione dei livelli di DYRK1A nell'ippocampo dei modelli del mouse del DS può migliorare l'apprendimento e la memoria in questi mouse.
  4. I mouse transgenici con i livelli aumentati di DYRK1A video i deficit nell'apprendimento spaziale.

Sia i geni di DYRK1A che di APP ampiamente sono espressi nel cervello umano di sviluppo e svolgono un ruolo significativo in una serie di funzioni fisiologiche dei neuroni e del microglia. Per queste ragioni, l'arresto completo di qualsiasi gene imporrebbe le conseguenze inerenti allo sviluppo significative nella struttura e nella funzione di un neurone.

Fig. 1. I livelli di espressione genica per il APP (destra) e DYRK1A (lasciato) nel cervello umano durante la fase prenatale (15 settimane inviano la concezione). I colori descrivono i livelli di espressione genica che variano dal minimo (blu) al massimo (rosso). Come indicato entrambi i geni specialmente, DYRK1A sono espressi ampiamente nel cervello durante lo sviluppo iniziale.

© l'atlante del cervello umano di sviluppo, atlante del cervello di Allen. http://www.brainspan.org/lcm/gene/348

Per questo motivo, il migliore metodo per impedire la disfunzione conoscitiva nella prole sarebbe raggiunto teoricamente tramite riduzione parziale (da 50%) di qualsiasi o entrambi i geni durante le fasi iniziali di sviluppo.

I metodi potenziali all'obiettivo hanno triplicato i geni

Terapia genica di effetto Lyon

Una serie di nuovi studi hanno presentato l'idea “di spegnere„ l'intero cromosoma extra, essenzialmente impiegando il trattamento naturale che fa tacere uno dei cromosomi X contribuiti tutte le femmine.

Essenzialmente, entrambi i cromosomi X in femmine contengono un gene di effetto Lyon (XIST) che produce una molecola, bloccante altri cromosomi dall'espressione. La sovraespressione del gene di XIST ha potuto diminuire teoricamente l'espressione della maggior parte dei geni su HSA21.

Teoricamente, questo ha potuto piombo alla normalizzazione del numero di HSA21 funzionale da 3 a 2. La sfida più importante è la specificità del metodo che mira soltanto ai geni triplicati in DS.

Terapia antisenso

A seguito di trascrizione, il RNA del singolo filo è formato dal DNA del doppio filo. Le droghe con la capacità di legare il RNA messaggero (mRNA) possono impedire la traduzione di RNA in proteina o impedirla per contro degradarsi.

Una serie di droghe sono state sviluppate sulla base su questa strategia. Un vantaggio che le droghe antisenso hanno in termini di agenti terapeutici è la loro capacità di attraversare la barriera ematomeningea.

I numerosi studi hanno mirato alle molecole del mRNA nel cancro. Parecchie droghe già sono state approvate da FDA per il trattamento dei disordini metabolici ed alcune sono nella conduttura che cerca l'approvazione di FDA.

Le molecole antisenso che mirano al APP mRNA già sono state progettate. L'iniezione delle molecole antisenso che mirano al APP in mouse con l'invecchiamento accelerato piombo a miglioramento della funzione conoscitiva in questi mouse.

Droghe obbligatorie del RNA e del DNA

Una serie di droghe obbligatorie del RNA o del DNA hanno potuto regolamentare l'espressione di un gene di interesse. La strategia di usando le droghe che mirano al DNA è principalmente popolare nei cancri. Infatti, le droghe specifiche possono mirare al DNA e distruggere le celle che sopportano il materiale genetico di interesse.

Questi composti direttamente danneggiano gli enzimi di danno o del DNA in questione nel mantenimento. La mancanza di specificità ed il potenziale per causare le nuove malignità possono limitare severamente le proteine obbligatorie del DNA per i disordini neurodegenerative.

dovuto la presenza di obiettivi regolatori sul mRNA, droghe obbligatorie di un numero del RNA ha potuto potere efficacemente essere utilizzato nella regolamentazione dell'espressione di diversi geni. Ci sono una serie di droghe dell'RNA-associazione che sono state sviluppate che può diminuire l'espressione del APP.

Trabocchetti connessi con in utero la terapia

  1. Le numerose emissioni regolarici ed etiche entrano in gioco con intervento genetico in DS. Ovviamente, queste emissioni devono essere affrontate prima di muoversi in avanti.
  2. L'emissione della specificità è di grande preoccupazione. Indipendentemente da fatto che c'è ne dei metodi hanno citato sopra possono vero mirare ai geni di interesse senza alterarsi l'espressione di una serie di altri geni è una domanda che deve essere risposta a.
  3. In quasi tutti i casi, le madri normosomic sopportano i feti con sindrome di Down 21. La sfida di limitazione degli effetti di diminuzione dei geni di interesse nel feto senza pregiudicare le madri è un'emissione complessa che deve essere affrontata.
  4. Causando le malformazioni e la tossicità nel feto è di grande preoccupazione quando le droghe sono amministrate durante la gravidanza.

Conclusioni

Mentre una serie di studi clinici hanno indicato che è possibile parzialmente migliorare la funzione conoscitiva in bambini ed in adulti con il DS, la maggior parte delle strategie terapeutiche correnti sono sintomatiche e soltanto fisserebbero gli aspetti limitati del DS.

Un trattamento fondamentale per la difficoltà di apprendimento in DS costituirebbe la diminuzione dell'espressione dei geni come il APP e DYRK1A, con le implicazioni funzionali importanti sulla funzione conoscitiva. Ci sono esempi degli studi nei modelli animali, in cui il trattamento dei mouse incinti che portano i feti con sindrome di Down dei geni DS in relazione con ha potuto migliorare significativamente la funzione conoscitiva nella prole adulta.

La disponibilità dei metodi non invadenti per la diagnosi prenatale del DS fin da 10 settimane, ci fornisce il ventaglio di opportunità di ~30-week per il trattamento ed il regolamento dell'espressione dei geni triplicati.

Stiamo sperando che la generalità presentata qui contribuisca a creare i percorsi alternativi per il trattamento fondamentale dell'inabilità intellettuale in DS. Le emissioni etiche e scientifiche complesse di terapia genica in DS hanno ancora essere completamente risolte.

Tenendo conto dell'avanzamento enorme nel mettere a punto i nuovi metodi diagnostici e genetici di manipolazione durante l'ultimo parecchi anni, risolventi queste emissioni sembra più realizzabili di prima. Una volta che completato, fornirebbe alle famiglie dei bambini il DS l'opzione per approntare queste misure preventive.

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Circa Jennifer Shinae Jennings e Ahmad Salehi

Jennifer Jennings è un neurochirurgo e un'allieva di Stanford. Corrente sta lavorando come ricercatore al sistema sanitario a Palo Alto, CA di VA Palo Alto, mettendo a fuoco sul trauma cranico traumatico e sulle malattie neurodegenerative.

Ahmad Salehi è un professore clinico affiliato con la facoltà di medicina di Stanford e un neurobiologo che lavora alla relazione fra sindrome di Down ed il morbo di Alzheimer. È stato coinvolgere nell'identificazione delle reti di un neurone che subiscono la degenerazione significativa nei modelli del mouse di sindrome di Down e del morbo di Alzheimer.

Recentemente, Salehi e colleghi, modificati un libro sulle similarità fra sindrome di Down e morbo di Alzheimer. Ancora, ad un in un test clinico controllato a placebo della prova alla cieca, corrente sta provando se una droga già approvata dalla FDA può migliorare la funzione conoscitiva in persone con delicato per moderare la demenza del tipo di Alzheimer.

Ahmad Salehi, Ph.D. di M.D.
Professore clinico
Dipartimento di psichiatria & di scienze comportamentistiche
Facoltà di medicina di Stanford
Sistema sanitario di VA Palo Alto
Viale di 3801 Miranda, Y 151, Palo Alto, CA 94304
www.ahmadsalehi.info


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Last Updated: Jun 25, 2019

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