Alvos do gene para dentro - a terapia do utero em Síndrome de Down: Potenciais e armadilhas

By Keynote ContributorProf. Ahmad Salehi, M.D, Ph.DClinical Professor with Stanford Medical School &
Neurobiologist investigating the relationship between
Down syndrome and Alzheimer’s disease

Pelos contribuinte chaves Jennifer Shinae Jennings, M.D. e Ahmad Salehi, M.D., Ph.D.

Cada ano, 5.300 bebês novos são nascidos nos E.U. com Síndrome de Down (DS). Estas crianças enfrentam a inabilidade cognitiva por toda a vida junto com um número de edições médicas risco de vida que incluem malformações cardiovasculares e malignidades hematopoietic.

Um doutor novo que vê um resultado do ultra-som para testar para a síndrome de down visível 21 assina. © Thomas Andreas/Shutterstock.com

Além disso, todos os adultos com DS desenvolvem a patologia do cérebro similar àquela da doença de Alzheimer (AD). Um número de métodos de teste pré-natais não invasores novos permitem que nós detectem o DS mais cedo e mais exactamente do que nunca.

Estas ferramentas oferecem uma oportunidade inaudita para o tratamento adiantado de anomalias do cérebro no DS. Actualmente, nenhuma terapia está disponível para a deficiência orgânica cognitiva no DS e um ensaio clínico recente que visa um sistema de cérebro específico no DS não foi muito prometedor.

O DS é causado pelo triplication do cromossoma humano 21 (HSA21). Os estudos extensivos nos indivíduos com triplication dos fragmentos (um pouco do que a totalidade) do cromossoma 21, junto com o rato modelam com síndrome de down segmental, conduziram-nos à seguinte conclusão: O triplication de um número de genes HSA21 joga um papel mais crítico na ocorrência da deficiência orgânica cognitiva no DS do que outro.

Cromossomas 21, síndrome de down 21, Síndrome de Down. © Jens Goepfert/Shutterstock.com

Os estudos numerosos nos seres humanos ligaram o triplication de regiões específicas do cromossoma 21 à inabilidade cognitiva. Estes estudos foram apoiados pelo facto de que suprimir da cópia extra de um número de genes triplicated em modelos do rato do DS pode fixar anomalias do cérebro.

Arranjar em seqüência de HSA21 revelou a presença de 364 genes da codificação da proteína neste cromossoma. Felizmente, HSA21 está o menor e entre os cromossomas os mais deficientes em termos do número de genes funcionais.

Entre os genes >300, somente um número pequeno é expressado nas regiões do cérebro associadas com a aprendizagem e a memória e foi ligado às funções normais ou anormais no sistema nervoso. Normalizar a expressão de um número de genes críticos poderia impedir uma parte de anomalias do sistema nervoso no DS.

Alvos possíveis do gene

Quando o triplication de um número de genes HSA21 poderia jogar um papel na deficiência orgânica cognitiva no DS, dois genes parecem jogar um papel mais crítico: gene da proteína do precursor (APP) do amyloid e gene da quinase da fosforilação da tirosina da duplo-especificidade (DYRK1A).

Proteína do precursor do Amyloid (APP)

Os indivíduos do DS têm o triplication de um número de genes que incluem o gene do APP e os níveis da proteína são aumentados nos cérebros dos povos com DS. Há um número de estudos que apoiam o papel potencial de níveis aumentados do APP na inabilidade cognitiva no DS.

As enzimas actuam no APP (proteína do precursor do Amyloid) e cortam-no em fragmentos da proteína, um de que é chamado beta-amyloid e seu crucial na formação de chapas senis em Alzheimer

A importância do APP é sublinhada pelos adultos com DS que não têm um triplication do APP (ou um segmento que contem este gene), que não desenvolve necessariamente a atrofia do cérebro e a demência severas do tipo do ANÚNCIO.

Para apoiar este, os modelos numerosos do rato foram gerados para o DS. Suprimir da cópia extra do gene do APP em modelos do rato conduz à normalização de um número de anomalias do cérebro.

Mais, um número de mutações no gene do APP foram mostradas para conduzir ao formulário familiar do ANÚNCIO caracterizado pelo início adiantado (anos <65) e pela patologia severa do cérebro.

Um número de mutações no gene do APP conduzem ao ANÚNCIO familiar. Astonishingly, revelou-se que em um número de casos, as mutações conduzem simplesmente à duplicação do gene do APP. Como o resultado, estes indivíduos têm três (em vez de dois) cópias do APP e desenvolvem o ANÚNCIO familiar.

quinase da fosforilação da tirosina da Duplo-especificidade (DYRK1A)

DYRK1A é uma enzima com um papel importante no neurodevelopment. Este gene igualmente triplicated no DS, que aumenta o nível da enzima no cérebro.

Estrutura da proteína DYRK1A. baseada em PyMOL.

Um número de estudos apoiam a importância de DYRK1A na deficiência orgânica cognitiva no DS com os seguintes resultados:

  1. As mutações de DYRK1A foram ligadas à inabilidade cognitiva nos seres humanos.
  2. Os inibidores de DYRK1A mostraram para melhorar a função cognitiva nos povos com DS. Por exemplo, EGCG é um membro dos compostos naturais encontrados dentro nas folhas de chá verdes com a capacidade para inibir DYRK1A e melhorar a função cognitiva nos povos com DS.
  3. Reduzir os níveis de DYRK1A no hipocampo de modelos do rato do DS pode melhorar a aprendizagem e a memória nestes ratos.
  4. Os ratos transgénicos com níveis aumentados de DYRK1A indicam deficits na aprendizagem espacial.

Os genes do APP e do DYRK1A são expressados extensamente no cérebro humano tornando-se e jogam um papel significativo em um número de funções fisiológicos dos neurônios e do microglia. Por estas razões, a parada programada completa de um ou outro gene impor conseqüências desenvolventes significativas na estrutura e na função neuronal.

Figo. 1. Os níveis de expressão genética para o APP (direito) e o DYRK1A (deixado) no cérebro humano durante a fase pré-natal (concepção do cargo de 15 semanas). As cores descrevem os níveis de expressão genética que variam do mínimo (azul) ao máximo (vermelho). Como mostrado ambos os genes particularmente, DYRK1A são expressados extensamente no cérebro durante a revelação adiantada.

© o atlas do cérebro humano tornando-se, atlas do cérebro de Allen. http://www.brainspan.org/lcm/gene/348

Por este motivo, o melhor método para impedir a deficiência orgânica cognitiva na prole seria conseguido teòrica pela redução parcial (por 50%) de um ou outro ou ambos os genes durante as fases iniciais de revelação.

Os métodos potenciais ao alvo triplicated genes

Terapia genética da inactivação X

Um número de estudos novos propor a ideia de “desligar” o cromossoma extra inteiro, essencialmente empregando o processo natural que silencia um dos cromossomas de X contribuídos por todas as fêmeas.

Essencialmente, ambos os cromossomas de X nas fêmeas contêm um gene da inactivação de X (XIST) que produza uma molécula, obstruindo outros cromossomas de ser expressado. O overexpression do gene de XIST podia teòrica reduzir a expressão da maioria de genes em HSA21.

Teòrica, isto podia conduzir à normalização do número de HSA21 funcional de 3 a 2. O desafio o mais importante é a especificidade do método que visa somente genes triplicated no DS.

Terapia antisentido

Depois da transcrição, o RNA da única costa é formado do ADN da costa dobro. As drogas com a capacidade para ligar o RNA de mensageiro (mRNA) podem impedir a tradução de RNA na proteína ou inversamente impedir que degrade.

Um número de drogas foram desenvolvidas na base nesta estratégia. Uma vantagem que as drogas antisentido têm em termos dos agentes terapêuticos é sua capacidade para cruzar a barreira do cérebro do sangue.

Os estudos numerosos visaram moléculas do mRNA no cancro. Diversas drogas têm sido aprovadas já pelo FDA para o tratamento de desordens metabólicas e algumas estão no encanamento que procura a aprovação do FDA.

As moléculas antisentido que visam APP mRNA têm sido projectadas já. A injecção das moléculas antisentido que visam o APP nos ratos com envelhecimento acelerado conduziu à melhoria da função cognitiva nestes ratos.

Drogas obrigatórias do ADN e do RNA

Um número de drogas obrigatórias do ADN ou do RNA podiam regular a expressão de um gene do interesse. A estratégia de usar as drogas que visam o ADN é na maior parte popular nos cancros. De facto, as drogas específicas podem visar o ADN e destruir as pilhas que carregam o material genético do interesse.

Estes compostos danificam directamente as enzimas do ADN ou do dano envolvidas em mantê-lo. A falta da especificidade e o potencial para causar malignidades novas podem severamente limitar proteínas obrigatórias do ADN para desordens neurodegenerative.

Devido à presença de alvos reguladores no mRNA, drogas obrigatórias de um número do RNA pôde poder ser usado eficazmente em regular a expressão de genes individuais. Há um número de drogas RNA-obrigatórias que foram desenvolvidas que pode reduzir a expressão do APP.

Armadilhas associadas com dentro - a terapia do utero

  1. As edições reguladoras e éticas numerosas entram o jogo com intervenção genética no DS. Obviamente, estas edições devem ser endereçadas antes de mover-se para a frente.
  2. A introdução da especificidade é da grande preocupação. Mesmo se alguns dos métodos mencionaram acima podem verdadeiramente visar os genes do interesse sem se alterar a expressão de um número outros de genes é uma pergunta que deva ser respondida.
  3. Em quase todos os casos, as matrizes normosomic carregam feto com síndrome de down 21. O desafio de limitar os efeitos de reduzir os genes do interesse no feto sem afetar matrizes é uma edição complexa que deva ser endereçada.
  4. Causar malformações e toxicidade no feto é da grande preocupação quando as drogas são administradas durante a gravidez.

Conclusões

Quando um número de estudos clínicos indicarem que é possível melhorar parcialmente a função cognitiva nas crianças e nos adultos com DS, a maioria de estratégias terapêuticas actuais são sintomáticos e fixariam somente aspectos limitados do DS.

Um tratamento fundamental para a dificuldade de aprendizagem no DS constituiria a diminuição da expressão dos genes como o APP e o DYRK1A, com implicações funcionais importantes na função cognitiva. Há uns exemplos dos estudos nos modelos animais, em que o tratamento dos ratos grávidos que levam feto com síndrome de down de genes DS-relacionados pôde melhorar significativamente a função cognitiva na prole adulta.

A disponibilidade de métodos não invasores para o diagnóstico pré-natal do DS a partir de 10 semanas, fornece-nos a oportunidade de ~30-week para o tratamento e o regulamento da expressão de genes triplicated.

Nós estamos esperando que a vista geral apresentada aqui ajudará a criar trajectos alternativos para o tratamento fundamental da inabilidade intelectual no DS. As introduções éticas e científicas complexas da terapia genética no DS têm ser resolvidas ainda inteiramente.

Considerando o avanço enorme em desenvolver métodos diagnósticos e genéticos novos da manipulação durante o último diversos anos, resolvendo estas edições parecem mais realizáveis do que antes. Uma vez que terminado, forneceria famílias das crianças o DS a opção para tomar estas medidas preventivas.

Further Reading

Sobre Jennifer Shinae Jennings e Ahmad Salehi

Jennifer Jennings é um neurocirurgião e um alumna de Stanford. Está trabalhando actualmente como um research fellow no sistema de saúde em Palo Alto, CA do VA Palo Alto, centrando-se sobre a lesão cerebral traumático e doenças neurodegenerative.

Ahmad Salehi é um professor clínico afiliado com Faculdade de Medicina de Stanford e um neurobiólogo que trabalha no relacionamento entre Síndrome de Down e doença de Alzheimer. Foi envolvido em identificar as redes neuronal que se submetem à degeneração significativa em modelos do rato de Síndrome de Down e de doença de Alzheimer.

Recentemente, Salehi e colegas, editados um livro em similaridades entre Síndrome de Down e doença de Alzheimer. Além disso, em um ensaio clínico placebo-controlado dobro-cego, está testando actualmente se uma droga já aprovado pelo FDA pode melhorar a função cognitiva nos indivíduos com suave para moderar a demência do tipo de Alzheimer.

Ahmad Salehi, M.D. Ph.D.
Professor clínico
Departamento do psiquiatria & de ciências comportáveis
Faculdade de Medicina de Stanford
Sistema de saúde do VA Palo Alto
Avenida de 3801 Miranda, Y 151, Palo Alto, CA 94304
www.ahmadsalehi.info


Negação: Este artigo não foi sujeitado à revisão paritária e é apresentado como as opiniões pessoais um perito qualificado no assunto de acordo com os termos e condições gerais do uso do Web site de News-Medical.Net.

Last Updated: Jun 25, 2019

Comments

The opinions expressed here are the views of the writer and do not necessarily reflect the views and opinions of News-Medical.Net.
Post a new comment
Post