Objetivos del gen para in utero la terapia en Síndrome de Down: Potenciales y trampas

By Keynote ContributorProf. Ahmad Salehi, M.D, Ph.DClinical Professor with Stanford Medical School &
Neurobiologist investigating the relationship between
Down syndrome and Alzheimer’s disease

Por los contribuidores dominantes Jennifer Shinae Jennings, M.D. y Ahmad Salehi, M.D., Ph.D.

Cada año, 5.300 nuevos bebés nacen en los E.E.U.U. con Síndrome de Down (DS). Estos niños hacen frente a incapacidad cognoscitiva de por vida junto con varias entregas médicas peligrosas para la vida incluyendo malformaciones cardiovasculares y malignidades hematopoyéticas.

Un doctor joven que ve un resultado del ultrasonido para probar para la trisomía visible 21 firma. © Thomas Andreas/Shutterstock.com

Por otra parte, todos los adultos con el DS desarrollan la patología del cerebro similar a la de la enfermedad de Alzheimer (AD). Varios nuevos métodos de pruebas prenatales no invasores permiten que descubramos el DS anterior y más exacto que nunca.

Estas herramientas ofrecen una oportunidad sin precedente para el tratamiento temprano de las anormalidades del cerebro en el DS. Actualmente, no hay terapia disponible para la disfunción cognoscitiva en el DS y una juicio clínica reciente que apuntaba un sistema de cerebro específico en el DS no ha sido muy prometedora.

El DS es causado por la triplicación del cromosoma humano 21 (HSA21). Los estudios extensos en individuos con la triplicación de fragmentos (bastante que la totalidad) del cromosoma 21, junto con ratón modelan con trisomía segmentaria, nos han llevado a la conclusión siguiente: La triplicación de varios genes HSA21 desempeña un papel más crítico en el acontecimiento de la disfunción cognoscitiva en el DS que otros.

Cromosomas 21, trisomía 21, Síndrome de Down. © Jens Goepfert/Shutterstock.com

Los estudios numerosos en seres humanos han conectado la triplicación de regiones específicas del cromosoma 21 a la incapacidad cognoscitiva. Estos estudios han sido soportados por el hecho de que suprimir la copia extra de varios genes triplicados en modelos del ratón del DS puede reparar anormalidades del cerebro.

La secuencia de HSA21 reveló la presencia de 364 genes de la codificación de la proteína en este cromosoma. Afortunadamente, HSA21 es el más pequeño y entre los cromosomas más pobres en términos de número de genes funcionales.

Entre los genes >300, solamente un pequeño número se expresa en las regiones del cerebro asociadas al aprendizaje y a la memoria y se ha conectado a las funciones normales o anormales en el sistema nervioso. Normalizar la expresión de varios genes críticos podría prevenir una parte de anormalidades del sistema nervioso en el DS.

Objetivos posibles del gen

Mientras que la triplicación de varios genes HSA21 podría desempeñar un papel en la disfunción cognoscitiva en el DS, dos genes parecen desempeñar un papel más crítico: gen amiloideo de la proteína (APP) del precursor y gen de la cinasa de la fosforilación de la tirosina de la doble-especificidad (DYRK1A).

Proteína amiloidea del precursor (APP)

Los individuos del DS tienen triplicación de varios genes incluyendo el gen del APP y los niveles de la proteína se aumentan de los cerebros de la gente con el DS. Hay varios estudios que soportan el papel potencial de los niveles crecientes del APP en incapacidad cognoscitiva en el DS.

Las enzimas actúan en el APP (proteína amiloidea del precursor) y lo cortan en fragmentos de la proteína, uno de los cuales se llama beta-amiloide y su crucial en la formación de placas seniles en Alzheimer

La importancia del APP es acentuada por los adultos con el DS que no tienen una triplicación del APP (o un segmento que contiene este gen), que no desarrolla necesariamente atrofia del cerebro y la demencia severas del tipo del ANUNCIO.

Para soportar esto, los modelos numerosos del ratón se han generado para el DS. Suprimir la copia extra del gen del APP en modelos del ratón lleva a la normalización de varias anormalidades del cerebro.

Además, varias mutaciones en el gen del APP se han mostrado para llevar a la forma familiar del ANUNCIO caracterizada por el inicio temprano (años <65) y la patología severa del cerebro.

Varias mutaciones en el gen del APP llevan al ANUNCIO familiar. Asombrosamente, se ha revelado que en varios casos, las mutaciones llevan simple a la duplicación del gen del APP. Como el resultado, estos individuos tienen tres (en vez de dos) copias del APP y desarrollan el ANUNCIO familiar.

cinasa de la fosforilación de la tirosina de la Doble-especificidad (DYRK1A)

DYRK1A es una enzima con un papel importante en el neurodevelopment. Este gen también se triplica en el DS, que aumenta el nivel de la enzima en el cerebro.

Estructura de la proteína DYRK1A. basada en PyMOL.

Varios estudios soportan la importancia de DYRK1A en la disfunción cognoscitiva en el DS con las conclusión siguientes:

  1. Las mutaciones de DYRK1A se han conectado a la incapacidad cognoscitiva en seres humanos.
  2. Los inhibidores de DYRK1A han mostrado para perfeccionar la función cognoscitiva en gente con el DS. Por ejemplo, EGCG es una pieza de las composiciones naturales encontradas hacia adentro en hojas de té verdes con la capacidad de inhibir DYRK1A y de perfeccionar la función cognoscitiva en gente con el DS.
  3. Reducir los niveles de DYRK1A en el hipocampo de los modelos del ratón del DS puede perfeccionar el aprendizaje y la memoria en estos ratones.
  4. Los ratones transgénicos con los niveles crecientes de DYRK1A visualizan déficits en el aprendizaje espacial.

Los genes del APP y de DYRK1A se expresan extensamente en el cerebro humano que se convierte y desempeñan un papel importante en varias funciones fisiológicas de neuronas y del microglia. Por estas razones, el paro completo de cualquier gen impondría consecuencias de desarrollo importantes en estructura y la función neuronales.

Fig. 1. Los niveles de expresión génica para el APP (correcto) y DYRK1A (dejado) en el cerebro humano durante la fase prenatal (15 semanas asientan el concepto). Los colores representan los niveles de expresión génica que colocan de la condición atmosférica mínima (azul) al máximo (rojo). Como se muestra ambos genes determinado, DYRK1A se expresan extensamente en el cerebro durante el revelado temprano.

© el atlas del cerebro humano que se convierte, atlas del cerebro de Allen. http://www.brainspan.org/lcm/gene/348

Por este motivo, el mejor método para prevenir la disfunción cognoscitiva en el descendiente sería logrado teóricamente por la reducción parcial (por el 50%) de cualquier o ambos genes durante los primeros tiempos del revelado.

Los métodos potenciales al objetivo triplicaron genes

Terapia génica de la desactivación X

Varios nuevos estudios han propuesto la idea de “apagar” el cromosoma extra entero, esencialmente empleando el proceso natural que impone silencio a uno de los cromosomas de X contribuidos por todas las hembras.

Esencialmente, ambos cromosomas de X en hembras contienen un gen de la desactivación de X (XIST) que produzca una molécula, cegando otros cromosomas de la expresión. El énfasis excesivo del gen de XIST podía reducir teóricamente la expresión de la mayoría de los genes en HSA21.

Teóricamente, esto podía llevar a la normalización del número de HSA21 funcional a partir del 3 a 2. El reto más importante es la especificidad del método que apunta solamente genes triplicados en el DS.

Terapia antisentido

Después de la transcripción, el ARN del único cabo se forma de la DNA del cabo doble. Las drogas con la capacidad de atar el ARN de mensajero (mRNA) pueden prevenir la traslación del ARN en la proteína o evitar inversamente que degrade.

Varias drogas se han desarrollado sobre la base en esta estrategia. Una ventaja que las drogas antisentido tienen en términos de agentes terapéuticos es su capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica.

Los estudios numerosos han apuntado las moléculas del mRNA en cáncer. Varias drogas han sido aprobadas ya por el FDA para el tratamiento de desordenes metabólicos y algunas están en la tubería que busca la aprobación del FDA.

Las moléculas antisentido que apuntaban APP mRNA se han diseñado ya. La inyección de las moléculas antisentido que apuntaban el APP en ratones con el envejecimiento acelerado llevó a la mejoría de la función cognoscitiva en estos ratones.

Drogas obligatorias de la DNA y del ARN

Varias drogas obligatorias de la DNA o del ARN podían regular la expresión de un gen del interés. La estrategia de usar las drogas que apuntan la DNA es sobre todo popular en cánceres. De hecho, las drogas específicas pueden apuntar la DNA y destruir las células que soportan el material genético del interés.

Estas composiciones dañan directamente las enzimas de la DNA o del daño implicadas en mantenerlo. La falta de especificidad y el potencial para causar nuevas malignidades pueden limitar seriamente las proteínas obligatorias de la DNA para los desordenes neurodegenerative.

Debido a la presencia de objetivos reguladores en el mRNA, drogas obligatorias de un número del ARN pudo poder ser utilizado eficazmente en la regulación de la expresión de genes individuales. Hay varias drogas ARN-obligatorias se han desarrollado que puede reducir la expresión del APP.

Trampas asociadas in utero a terapia

  1. Las entregas reguladoras y éticas numerosas entran en el juego con la intervención genética en el DS. Obviamente, estas entregas deben ser abordadas antes de mover adelante.
  2. La aplicación la especificidad es de gran interés. Independientemente de si los métodos uces de los mencionaron arriba pueden apuntar verdad los genes del interés sin la alteración la expresión de varios otros genes es una pregunta que debe ser contestada.
  3. En casi todos los casos, los moldes-madre normosomic soportan fetos con la trisomía 21. El reto de limitar los efectos de reducir los genes del interés en el feto sin afectar a moldes-madre es una cuestión compleja que debe ser abordada.
  4. Causar malformaciones y toxicidad en el feto es de gran interés cuando las drogas se administran durante embarazo.

Conclusiones

Mientras que varios estudios clínicos han indicado que es posible perfeccionar parcialmente la función cognoscitiva en niños y adultos con el DS, la mayoría de las estrategias terapéuticas actuales son sintomáticas y repararían solamente aspectos limitados del DS.

Un tratamiento fundamental para la discapacidad de aprendizaje en el DS constituiría reducir la expresión de genes como el APP y DYRK1A, con implicaciones funcionales importantes en la función cognoscitiva. Hay ejemplos de estudios en los modelos animales, en los cuales el tratamiento de los ratones embarazadas que llevaban fetos con la trisomía de genes DS-relacionados ha podido perfeccionar importante la función cognoscitiva en el descendiente adulto.

La disponibilidad de los métodos no invasores para la diagnosis prenatal del DS ya desde 10 semanas, provee de nosotros la oportunidad de ~30-week para el tratamiento y la regla de la expresión de genes triplicados.

Estamos esperando que la reseña presentada aquí ayudará a crear los caminos alternativos para el tratamiento fundamental de la incapacidad intelectual en el DS. Las aplicaciones éticas y científicas complejas la terapia génica en el DS tienen todavía ser completo resueltas.

En vista del adelanto enorme en desarrollar nuevos métodos diagnósticos y genéticos de la manipulación durante la horma varios años, resolviendo estas entregas parecen más realizables que antes. Una vez que estuvo terminado, proveería de las familias de niños el DS la opción para tomar estas dimensiones preventivas.

Sobre Jennifer Shinae Jennings y Ahmad Salehi

Jennifer Jennings es neurocirujano y una alumna de Stanford. Ella está trabajando actualmente como profesor investigador en el sistema sanitario en Palo Alto, CA del VA Palo Alto, centrándose en lesión cerebral traumática y enfermedades neurodegenerative.

Ahmad Salehi es profesor clínico afiliado con la Facultad de Medicina de Stanford y un neurobiólogo que trabaja en el lazo entre Síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer. Él ha estado implicado en determinar las redes neuronales que experimentan la degeneración importante en modelos del ratón de Síndrome de Down y de la enfermedad de Alzheimer.

Recientemente, Salehi y colegas, corregidos un libro en semejanzas entre Síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer. Además, en una juicio clínica placebo-controlada de doble anonimato, él está probando actualmente si una droga ya aprobada por la FDA puede perfeccionar la función cognoscitiva en individuos con suave para moderar la demencia del tipo de Alzheimer.

Ahmad Salehi, M.D. Ph.D.
Profesor clínico
Departamento de la psiquiatría y de las ciencias del comportamiento
Facultad de Medicina de Stanford
Sistema sanitario del VA Palo Alto
Avenida de 3801 Miranda, Y 151, Palo Alto, CA 94304
www.ahmadsalehi.info


Negación: Este artículo no se ha sujetado a la revisión paritaria y se presenta como las opiniones personales un experto calificado en el tema de acuerdo con las condiciones generales del uso del Web site de News-Medical.Net.

Last Updated: Jan 30, 2019

Comments

The opinions expressed here are the views of the writer and do not necessarily reflect the views and opinions of News-Medical.Net.
Post a new comment
Post