Intestin-sur-un-Frite pour modéliser la maladie coeliaque

By Keynote ContributorProf. Cisca WijmengaLodewijk Sandkuijl Endowed Chair,
Professor of Human Genetics,
University Medical Centre Gronigen (UMCG)

La maladie coeliaque est l'intolérance alimentaire la plus courante au monde occidental affectant 1% de la population. La maladie coeliaque est caractérisée par une réaction immunitaire continuelle dans l'intestin grêle résultant d'une réponse cellulaire anormale à notre régime. L'exposé classique de la maladie est dans les mineurs avec la diarrhée et la défaillance de prospérer. Cependant, de nos jours la maladie est souvent diagnostiquée dans les adultes et reste souvent probablement non disgnostiqué parce que la maladie peut présenter de beaucoup de différentes voies, également en dehors du tractus gastro-intestinal.

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Il y a beaucoup de complications associées sérieuses de santé si la maladie coeliaque est laissée le non disgnostiqué, y compris des problèmes de croissance et la puberté retardée chez les enfants, l'anémie de carence en fer, la fatigue chronique et l'ostéoporose. Le manque de conscience de la maladie coeliaque, dans les deux membres du public et des professionnels de la santé, signifie que les caisses diagnostiquées de la maladie représentent seulement une petite part de tout le nombre de gens affectés.

Les symptômes communs de la maladie coeliaque comprennent le ballonnement abdominal et font souffrir, diarrhée, constipation, vomissement, ulcères buccaux, fatigue et anémie. Un défi important en identifiant la maladie coeliaque est la variation de l'exposé et l'intensité des sympt40mes et, dans de nombreux cas, la maladie coeliaque peuvent même ne se produire sans aucun sympt40me.

Le gluten est une protéine de stockage actuelle en blé, orge et seigle, et est nécessaire pour mettre à jour la qualité de traitement des dérivés de nourriture tels que le pain, des pâtes, et des biscuits. La maladie coeliaque commence dans l'intestin grêle où des produits de décomposition de gluten diététique, comme beaucoup d'autres produits diététiques, passage la garniture épithéliale.

Cependant, au lieu de l'décèlement comme un produit alimentaire normal ces produits de décomposition sont vus comme « étranger » et obtiennent une réaction immunitaire non désirée. Dans l'intestin, du gluten est partiellement dégradé et modifié, qui a comme conséquence les peptides de gluten qui grippent avec aux molécules HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 et déclenchent une réaction à cellule T inflammatoire adaptative.

En même temps, l'exposition de gluten mène à une réaction immunitaire innée caractérisée par la production accrue d'IL15 par les cellules épithéliales intestinales, menant à la destruction de cellule épithéliale. La tige avec du gluten diététique actuel en blé, seigle et orge a été déterminée au début des années 50 du siècle précédent. Par conséquent, la seule demande de règlement est aujourd'hui un régime sans gluten perpétuel.

La maladie coeliaque est une affection génétique claire car les parents au premier degré des patients sont également au risque accru pour le développement de la maladie. Cependant, la maladie est multifactorielle et concerne des facteurs de risque génétique multiples avec des facteurs de risque non-génétiques. Au cours des 40 dernières années il est apparu clairement qu'un renivellement génétique particulier du composé principal d'histocompatibilité (MHC) - molécules extérieures de cellules identifiant les molécules étrangères - est un prérequis pour développer la maladie coeliaque.

La possession de ces soi-disant molécules HLA-DQ2 sont également courante dans la population en bonne santé, proposant qu'il y ait d'autres facteurs de risque génétique qui contribuent également à l'étiologie de la maladie. Au cours des 10 dernières années nous avons recensé au moins 40 gènes supplémentaires dans le génome humain qui augmentent également le risque pour développer la maladie coeliaque.

Cependant, l'interaction entre le HLA et les peptides de gluten ont lieu après que les produits de décomposition de gluten aient réussi la garniture épithéliale et elle est encore peu claire comment cette canalisation a lieu et s'il y a déjà un effet des produits de décomposition de gluten à la surface épithéliale lui-même.

La réponse de ces questions exige un système modèle qui récapitule l'intestin grêle des patients de maladie coeliaque comprenant le mouvement propre génétique correct qui prédispose à la maladie coeliaque. Plusieurs des gènes qui augmentent le risque pour l'influence de maladie coeliaque le système immunitaire mais quelques gènes peuvent affecter le fonctionnement de barrage de la garniture épithéliale intestinale.

Il pourrait présumer que ces gènes de barrage affectent d'une certaine manière le transport des produits de décomposition de gluten. Un mouvement propre génétique si complexe ne peut pas être modélisé dans des modèles animaux comme des souris. Par conséquent, nous un besoin un système où le point de départ comprend des cellules des patients de maladie coeliaque. Ceci nous a motivés pour développer une intestin-sur-un-frite qui surmonterait les limitations des modèles animaux et cellulaires.

Une intestin-sur-un-frite imite les propriétés de l'intestin humain et dans notre cas ceux des patients de maladie coeliaque. Utilisant le sang ou l'urine nous pouvons dériver les cellules souche pluripotent induites qui consécutivement peuvent être différenciées dans les cellules épithéliales intestinales.

Institut de Wyss de crédit à l'Université de Harvard

Celles-ci qui vivent, les modèles in vitro adaptent une architecture de villus très assimilée à ce qui est normalement vu dans l'intestin grêle et cela peut absorber et transporter des molécules. Avec un tel système à disposition nous pouvons étudier par exemple le transport des produits de décomposition de gluten en la présence ou l'absence de l'les milieux génétiques particuliers.

Utilisant la technologie les chips/Cas9 nous pouvons également effectuer des expériences de gène-retouche et complet retirer des gènes pour vérifier leur participation dans le procédé de la maladie. De plus, nous pouvons étudier si d'autres facteurs comme les infections ou le microbiome d'intestin, également affectent le fonctionnement de barrage de la couche épithéliale et exercent un effet sur la réaction immunitaire dans la maladie coeliaque.

L'intestin-sur-un-frite sera essentielle d'augmenter notre compréhension fondamentale de l'étiologie de la maladie. En même temps, elle peut également aider à trouver la borne diagnostique qui peut aider à recenser le patient-à-risque plus facile et plus fréquemment. Ou pour trouver les bornes pronostiques qui peuvent être employées pour surveiller l'adhérence à un régime sans gluten, quelque chose qui est extrêmement difficile à l'heure actuelle.

Des facteurs de risque génétique que nous avons recensés pour la maladie coeliaque environ 30% sont les objectifs potentiels de médicament. Ayant une intestin-sur-un-frite nous pouvons également employer comme des systèmes pour vérifier si certains médicaments peuvent être employés pour traiter la maladie coeliaque. En conclusion, nous pouvons également améliorer notre compréhension en étiologie partagée entre la maladie coeliaque et d'autres affections auto-immune.

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Au sujet de prof. Cisca Wijmena

Cisca Wijmenga retient actuel la position de la présidence de Lodewijk et du professeur dotés par Sandkuijl de la génétique humaine au centre médical Groningue, (UMCG) Pays-Bas d'université. Il est également un membre de la société royale de la Hollande des sciences et des sciences humaines (KHMW) et de l'Académie royale néerlandaise des arts et des sciences (KNAW) et a été récent nommé chevalier de la commande du lion néerlandais.

Cette année, professeur Cisca Wijmenga a été attribuée le prix distingué 2018 de recherches d'UEG pour son travail sur la maladie coeliaque.  Sa recherche se concentre sur la compréhension de la variation génétique et comment ceci mène à la variation phénotypique, avec un accent particulier sur sa relation aux maladies auto-immune.


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Last Updated: Jul 12, 2019

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