Intestino-su-un-Chip per modellare celiachia

By Keynote ContributorProf. Cisca WijmengaLodewijk Sandkuijl Endowed Chair,
Professor of Human Genetics,
University Medical Centre Gronigen (UMCG)

La celiachia è l'intolleranza dell'alimento più comune nel mondo occidentale che pregiudica 1% della popolazione. La celiachia è caratterizzata da una reazione immune cronica nell'intestino tenue derivando da una risposta cellulare aberrante alla nostra dieta. La presentazione classica della malattia è in infanti con diarrea ed omissione prosperare. Tuttavia, al giorno d'oggi la malattia spesso è diagnosticata in adulti e spesso rimane undiagnosed probabilmente perché la malattia può presentare in molti modi diversi, egualmente fuori del tratto gastrointestinale.

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Ci sono molte complicazioni associate serie di salubrità se la celiachia è lasciata undiagnosed, compreso i problemi della crescita e la pubertà in ritardo in bambini, nell'anemia di carenza di ferro, nella fatica cronica e nell'osteoporosi. La mancanza di consapevolezza della celiachia, in entrambi i membri di pubblico e dei professionisti di sanità, significa che le casse diagnosticate della malattia rappresentano soltanto una piccola frazione di numero totale della gente influenzata.

I sintomi comuni della celiachia comprendono il gonfiore addominale e fanno soffrire, diarrea, costipazione, vomitare, ulcere della bocca, fatica e l'anemia. Una sfida significativa nel riconoscimento della celiachia è la variazione nella presentazione e l'intensità dei sintomi e, in molti casi, la celiachia possono anche accadere senza alcuni sintomi.

Il glutine è una proteina di stoccaggio presente in grano, in orzo ed in segale ed è necessario mantenere la qualità della lavorazione dei derivati dell'alimento quali pane, pasta ed i biscotti. La celiachia comincia nell'intestino tenue in cui prodotti della scomposizione di glutine dietetico, come molti altri prodotti dietetici, passaggio il rivestimento epiteliale.

Tuttavia, invece di riconoscimento come un prodotto alimentare normale questi prodotti della scomposizione è veduto come “non Xeros„ e suscita una risposta immunitaria indesiderata. Nell'intestino, il glutine parzialmente è degradato e modificato, che provoca i peptidi del glutine che legano con alle molecole HLA-DQ2 o HLA-DQ8 ed avviano una risposta a cellula T infiammatoria adattabile.

Allo stesso tempo, l'esposizione del glutine piombo ad una risposta immunitaria innata caratterizzata da produzione aumentata di IL15 dalle celle epiteliali intestinali, piombo alla distruzione delle cellule epiteliali. Il collegamento con glutine dietetico presente in grano, in segale ed in orzo è stato stabilito nell'inizio degli anni cinquanta del secolo precedente. Quindi, il solo trattamento oggi è una dieta senza glutine per tutta la vita.

La celiachia è una chiara malattia genetica poichè i parenti di primo grado dei pazienti sono egualmente al rischio aumentato per lo sviluppo di malattia. Tuttavia, la malattia è multifattoriale e comprende i fattori di rischio genetici multipli insieme ai fattori di rischio non genetici. In questi ultimi 40 anni è stato evidente che un trucco genetico particolare del complesso principale di istocompatibilità (MHC) - molecole di superficie delle cellule che riconoscono le molecole non Xeros - è un presupposto per sviluppare la celiachia.

Il possesso di queste cosiddette molecole HLA-DQ2 è egualmente comune nella popolazione in buona salute, suggerente che ci siano altri fattori di rischio genetici che egualmente contribuiscono all'eziologia di malattia. In questi ultimi 10 anni abbiamo identificato almeno 40 nuovi geni nel genoma umano che egualmente aumentano il rischio per sviluppare la malattia celiaca.

Tuttavia, l'interazione fra HLA ed i peptidi del glutine ha luogo dopo che i prodotti della scomposizione del glutine hanno passato il rivestimento epiteliale ed è ancora poco chiaro come questo passaggio ha luogo e se c'è già un effetto dei prodotti della scomposizione del glutine alla superficie epiteliale stesso.

Rispondere a queste domande richiede un sistema-modello che ricapitola l'intestino tenue dei pazienti della celiachia compreso i precedenti genetici corretti che predispongono alla celiachia. Molti dei geni che aumentano il rischio per influenza della celiachia il sistema immunitario ma alcuni geni possono pregiudicare la funzione della barriera del rivestimento epiteliale intestinale.

Potrebbe essere supposto che questi geni della barriera pregiudicassero in qualche modo il trasporto dei prodotti della scomposizione del glutine. Così sfondo genetico complesso non può essere modellato nei modelli animali come i mouse. Di conseguenza, noi un bisogno un sistema dove il punto di partenza comprende le celle dai pazienti della celiachia. Ciò ci ha motivati per sviluppare un intestino-su-un-chip che avrebbe sormontato le limitazioni ai dei modelli animali e basati a cella.

Un intestino-su-un-chip imita i beni dell'intestino umano e nel nostro caso quelli dei pazienti della celiachia. Facendo uso di sangue o di urina possiamo derivare le cellule staminali pluripotent incitate che a loro volta possono essere differenziate nelle celle epiteliali intestinali.

Istituto di Wyss di credito alla Harvard University

Questi che vivono, modelli in vitro adattano un'architettura del villo molto simile a che cosa è veduto normalmente nell'intestino tenue e quello può assorbire e trasportare le molecole. Con un tal sistema a disposizione possiamo studiare per esempio il trasporto dei prodotti della scomposizione del glutine in presenza o assenza di ambiti di provenienza genetici particolari.

Facendo uso della tecnologia le patatine fritte/Cas9 possiamo anche eseguire gene-modificare gli esperimenti e completamente eliminare i geni per verificare la loro partecipazione al trattamento di malattia. Inoltre, possiamo studiare se altri fattori come le infezioni o il microbiome dell'intestino, egualmente pregiudicano la funzione della barriera del livello epiteliale ed hanno un effetto sulla risposta immunitaria nella celiachia.

Il intestino-su-un-chip sarà cruciale da aumentare la nostra conoscenza di base dell'eziologia di malattia. Allo stesso tempo, può anche contribuire a trovare l'indicatore diagnostico che può contribuire ad identificare più frequentemente il paziente--rischio più facile e. O per trovare gli indicatori prognostici che possono essere usati per riflettere l'aderenza ad una dieta senza glutine, qualcosa che sia estremamente difficile al momento.

Dei fattori di rischio genetici che abbiamo identificato per la celiachia circa 30% sono gli obiettivi potenziali della droga. Avendo un intestino-su-un-chip possiamo anche usare quali i sistemi per provare se determinate droghe possono essere usate per trattare la celiachia. Per concludere, possiamo anche migliorare la nostra comprensione in eziologia comune fra la celiachia ed altri disordini autoimmuni.

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Circa prof. Cisca Wijmena

Cisca Wijmenga corrente tiene la posizione della presidenza di Lodewijk e di professore dotati Sandkuijl della genetica umana al centro universitario medico Groninga (UMCG), Paesi Bassi. È egualmente un membro della società reale dell'Olanda delle scienze e degli studi umanistici (KHMW) e dell'accademia reale olandese delle arti e delle scienze (KNAW) e recentemente si è nominata cavaliere dell'ordine del leone olandese.

Questo anno, il professor Cisca Wijmenga ha ricevuto il premio distinto 2018 della ricerca di UEG per il suo lavoro sulla celiachia.  La sua ricerca mette a fuoco sulla comprensione della variazione genetica e come questa piombo alla variazione fenotipica, con un'attenzione particolare sulla sua relazione alle malattie autoimmuni.


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Last Updated: Jul 12, 2019

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