Intestino-em-um-Microplaqueta para modelar a doença celíaca

By Keynote ContributorProf. Cisca WijmengaLodewijk Sandkuijl Endowed Chair,
Professor of Human Genetics,
University Medical Centre Gronigen (UMCG)

A doença celíaca é a intolerância a mais comum do alimento no mundo ocidental que afeta 1% da população. A doença celíaca é caracterizada por uma reacção imune crônica no intestino delgado resultando de uma resposta celular aberrante a nossa dieta. A apresentação clássica da doença está nos infantes com diarreia e falha prosperar. Contudo, a doença frequentemente é diagnosticada hoje em dia nos adultos e permanece frequentemente undiagnosed provavelmente porque a doença pode apresentar em muitas maneiras diferentes, igualmente fora do aparelho gastrointestinal.

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Há muitas complicações associadas sérias da saúde se a doença celíaca é deixada undiagnosed, incluindo problemas do crescimento e puberdade atrasada nas crianças, anemia de deficiência de ferro, fadiga crônica e osteoporose. A falta da consciência da doença celíaca, em ambos os membros do público e dos profissionais dos cuidados médicos, significa que as caixas diagnosticadas da doença representam somente uma fracção pequena do número de pessoas total afetado.

Os sintomas comuns da doença celíaca incluem a inchação abdominal e causam-na dor, diarreia, constipação, vômito, úlceras da boca, fadiga e anemia. Um desafio significativo em reconhecer a doença celíaca é a variação na apresentação e a intensidade dos sintomas e, em muitos casos, a doença celíaca podem mesmo ocorrer sem nenhuns sintomas.

O glúten é uma proteína do armazenamento actual no trigo, na cevada e no centeio, e é necessário manter a qualidade de processamento de derivados do alimento tais como o pão, a massa, e os biscoitos. A doença celíaca começa no intestino delgado onde produtos de decomposição do glúten dietético, como muitos outros produtos dietéticos, passagem o forro epitelial.

Contudo, em vez do reconhecimento como uns produtos alimentares normais estes produtos de decomposição são considerados como “estrangeiros” e induzem uma resposta imune indesejável. No intestino, o glúten parcialmente é degradado e alterado, que conduz aos peptides do glúten que ligam com às moléculas HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 e provocam uma resposta de célula T inflamatório adaptável.

Ao mesmo tempo, a exposição do glúten conduz a uma resposta imune inata caracterizada pela produção aumentada de IL15 por pilhas epiteliais intestinais, conduzindo à destruição da pilha epitelial. A relação com o glúten dietético actual no trigo, no centeio e na cevada foi estabelecida nos anos 50 adiantados do século precedente. Daqui, o único tratamento é hoje uma dieta sem glúten por toda a vida.

A doença celíaca é uma desordem genética clara porque os parentes do primeiro-grau dos pacientes estão igualmente no risco aumentado para a revelação da doença. Contudo, a doença é multifactorial e envolve factores de risco genéticos múltiplos junto com factores de risco não-genéticos. Sobre os 40 anos passados tornou-se claro que uma composição genética particular do complexo principal do histocompatibility (MHC) - moléculas de superfície da pilha que reconhecem moléculas estrangeiras - é uma condição prévia para desenvolver a doença celíaca.

A possessão destas moléculas HLA-DQ2 assim chamadas é igualmente comum na população saudável, sugerindo que haja outros factores de risco genéticos que igualmente contribuem à etiologia da doença. Sobre os 10 anos passados nós identificamos pelo menos 40 mais genes no genoma humano que igualmente aumentam o risco para desenvolver a doença celíaca.

Contudo, a interacção entre HLA e peptides do glúten ocorre depois que os produtos de decomposição do glúten passaram o forro epitelial e é ainda obscuro como esta passagem ocorre e se há já um efeito de produtos de decomposição do glúten na superfície epitelial próprio.

Responder a estas perguntas exige um sistema modelo que recapitule o intestino delgado dos pacientes da doença celíaca que incluem o fundo genético correcto que predispor à doença celíaca. Muitos dos genes que aumentam o risco para a influência da doença celíaca o sistema imunitário mas alguns genes podem afectar a função da barreira do forro epitelial intestinal.

Pôde-se supr que estes genes da barreira afectam de algum modo o transporte de produtos de decomposição do glúten. Um fundo genético tão complexo não pode ser modelado nos modelos animais como ratos. Conseqüentemente, nós uma necessidade um sistema onde o ponto de partida inclui pilhas dos pacientes da doença celíaca. Este motivado nós para desenvolver uma intestino-em-um-microplaqueta que superasse as limitações dos modelos animais e baseados em celulas.

Uma intestino-em-um-microplaqueta imita as propriedades do intestino humano e em nosso caso aqueles de pacientes da doença celíaca. Usando o sangue ou a urina nós podemos derivar as células estaminais pluripotent induzidas que por sua vez podem ser diferenciadas em pilhas epiteliais intestinais.

Instituto de Wyss do crédito na Universidade de Harvard

Estes que vivem, in vitro modelos adaptam uma arquitetura do villus muito similar ao que é visto normalmente no intestino delgado e aquele pode absorver e transportar moléculas. Com tal sistema à disposição nós podemos estudar por exemplo o transporte de produtos de decomposição do glúten na presença ou na ausência de fundos genéticos particulares.

Usando a tecnologia batata frita/Cas9 nós podemos igualmente executar a gene-edição de experiências e completamente remover os genes para testar sua participação no processo da doença. Além, nós podemos estudar se outros factores como infecções ou o microbiome do intestino, igualmente afectam a função da barreira da camada epitelial e têm um efeito na resposta imune na doença celíaca.

A intestino-em-um-microplaqueta será crucial aumentar nossa compreensão básica da etiologia da doença. Ao mesmo tempo, pode igualmente ajudar a encontrar o marcador diagnóstico que pode ajudar a identificar mais freqüentemente o paciente-em-risco mais fácil e. Ou para encontrar os marcadores prognósticos que podem ser usados para monitorar a aderência a uma dieta sem glúten, algo que é extremamente difícil neste momento.

Dos factores de risco genéticos que nós identificamos para a doença celíaca aproximadamente 30% são os alvos potenciais da droga. Tendo uma intestino-em-um-microplaqueta nós podemos igualmente usar-se como sistemas para testar se determinadas drogas podem ser usadas para tratar a doença celíaca. Finalmente, nós podemos igualmente aumentar nossa compreensão na etiologia compartilhada entre a doença celíaca e outras desordens auto-imunes.

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Sobre o prof. Cisca Wijmena

Cisca Wijmenga guardara actualmente a posição da cadeira de Lodewijk e do professor dotados Sandkuijl da genética humana no centro médico Groningen da universidade (UMCG), os Países Baixos. É igualmente um membro da sociedade real da Holanda das ciências e das humanidades (KHMW) e da academia real holandesa das artes e das ciências (KNAW) e tem sido apontada recentemente cavaleiro do pedido do leão holandês.

Este ano, professor Cisca Wijmenga foi concedido o distinto prêmio 2018 da pesquisa de UEG para seu trabalho na doença celíaca.  Sua pesquisa centra-se sobre a compreensão da variação genética e como esta conduz à variação fenotípica, com um particular destaque em seu relacionamento às doenças auto-imunes.


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Last Updated: Jul 12, 2019

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