Tripa-en-uno-Viruta para modelar enfermedad celiaca

By Keynote ContributorProf. Cisca WijmengaLodewijk Sandkuijl Endowed Chair,
Professor of Human Genetics,
University Medical Centre Gronigen (UMCG)

La enfermedad celiaca es la intolerancia más común de la comida del mundo occidental que afecta al 1% de la población. La enfermedad celiaca es caracterizada por una reacción inmune crónica en el intestino delgado resultando de una reacción celular aberrante a nuestra dieta. La presentación clásica de la enfermedad está en niños con diarrea y falla de prosperar. Sin embargo, la enfermedad se diagnostica hoy en día en adultos y sigue siendo a menudo a menudo undiagnosed probablemente porque la enfermedad puede presentar en muchas maneras diferentes, también fuera del aparato gastrointestinal.

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Hay muchas complicaciones asociadas serias de la salud si la enfermedad celiaca se deja undiagnosed, incluyendo problemas del incremento y pubertad demorada en niños, anemia de deficiencia de hierro, fatiga crónica y osteoporosis. La falta de percatación de la enfermedad celiaca, en ambas piezas del público y de los profesionales de la atención sanitaria, significa que las cajas diagnosticadas de la enfermedad representan solamente una pequeña parte del número de gente total afectada.

Los síntomas comunes de la enfermedad celiaca incluyen el hinchazón abdominal y duelen, diarrea, estreñimiento, el vomitar, las úlceras de la boca, fatiga y anemia. Un reto importante en el reconocimiento de enfermedad celiaca es la variación en la presentación y la intensidad de síntomas y, en muchos casos, la enfermedad celiaca pueden incluso ocurrir sin ningunos síntomas.

El gluten es una proteína del almacenamiento presente en trigo, cebada y centeno, y es necesario mantener la calidad de tramitación de los derivados de la comida tales como pan, pastas, y galletas. La enfermedad celiaca comienza en el intestino delgado donde los productos de descomposición del gluten dietético, como muchos otros productos dietéticos, pase el guarnición epitelial.

Sin embargo, en vez del reconocimiento como un producto alimenticio normal estos productos de descomposición se ve como “no nativo” y saca una inmunorespuesta indeseada. En el intestino, el gluten se degrada y se modifica parcialmente, que da lugar a los péptidos del gluten que atan con a las moléculas HLA-DQ2 o HLA-DQ8 y accionan una reacción inflamatoria adaptante del linfocito T.

Al mismo tiempo, la exposición del gluten lleva a una inmunorespuesta natural caracterizada por la producción creciente de IL15 por las células epiteliales intestinales, llevando a la destrucción de la célula epitelial. El vínculo con el gluten dietético presente en trigo, centeno y cebada se ha establecido en los comienzos de los años 50 del siglo anterior. Por lo tanto, el único tratamiento es hoy una dieta gluten-libre de por vida.

La enfermedad celiaca es un desorden genético sin obstrucción pues los parientes primer grados de pacientes están también en el riesgo creciente para el revelado de la enfermedad. Sin embargo, la enfermedad es multifactorial e implica factores de riesgo genéticos múltiples así como factores de riesgo no genéticos. Durante los últimos 40 años se ha puesto de manifiesto que un maquillaje genético determinado del complejo mayor de la histocompatibilidad (MHC) - moléculas superficiales de la célula que reconocen las moléculas no nativas - es un requisito previo para desarrollar enfermedad celiaca.

La posesión de estas supuestas moléculas HLA-DQ2 es también común en la población sana, sugiriendo que hay otros factores de riesgo genéticos que también contribuyen a la etiología de la enfermedad. Durante los últimos 10 años hemos determinado por lo menos 40 más genes en el genoma humano que también aumentan riesgo para desarrollar enfermedad celiaca.

Sin embargo, la acción recíproca entre HLA y los péptidos del gluten ocurre después de que los productos de descomposición del gluten hayan pasado el guarnición epitelial y es todavía no entendible cómo ocurre este pasaje y si hay ya un efecto de los productos de descomposición del gluten en la superficie epitelial sí mismo.

La contestación de estas preguntas requiere un sistema modelo que recapitule el intestino delgado de los pacientes de la enfermedad celiaca incluyendo el fondo genético correcto que predispone a la enfermedad celiaca. Muchos de los genes que aumentan el riesgo para la influencia de la enfermedad celiaca el sistema inmune pero algunos genes pueden afectar a la función de la barrera del guarnición epitelial intestinal.

Puede ser que sea presumido que estos genes de la barrera afectan de alguna manera al transporte de los productos de descomposición del gluten. Un fondo genético tan complejo no se puede modelar en los modelos animales como ratones. Por lo tanto, nosotros una necesidad un sistema donde el punto de partida incluye las células de pacientes de la enfermedad celiaca. Esto nos motivó para desarrollar una tripa-en-uno-viruta que vencería las limitaciones del animal y célula-basó modelos.

Una tripa-en-uno-viruta imita las propiedades de la tripa humana y en nuestro caso los de los pacientes de la enfermedad celiaca. Usando sangre u orina podemos derivar a las células madres pluripotent inducidas que a su vez pueden ser distinguidas en las células epiteliales intestinales.

Instituto de Wyss del haber en la Universidad de Harvard

Éstos que viven, los modelos ines vitro adaptan una configuración de la vellosidad muy similar a qué se ve normalmente en el intestino delgado y ése puede absorber y transportar las moléculas. Con tal sistema a disposición podemos estudiar por ejemplo el transporte de los productos de descomposición del gluten en la presencia o la ausencia de los fondos genéticos determinados.

Usando la tecnología patata a la inglesa/Cas9 podemos también realizar gen-corregir experimentos y quitar totalmente genes para probar su implicación en el proceso de la enfermedad. Además, podemos estudiar si otros factores como las infecciones o el microbiome de la tripa, también afectan a la función de la barrera de la capa epitelial y tienen un efecto sobre la inmunorespuesta en enfermedad celiaca.

La tripa-en-uno-viruta será crucial aumentar nuestra comprensión básica de la etiología de la enfermedad. Al mismo tiempo, puede también ayudar a encontrar el marcador diagnóstico que puede ayudar a determinar el paciente-en-riesgo más fácil y más con frecuencia. O para encontrar los marcadores pronósticos que se pueden utilizar para vigilar la adhesión a una dieta gluten-libre, algo que es extremadamente difícil en el momento.

De los factores de riesgo genéticos que determinamos para la enfermedad celiaca cerca del 30% son los objetivos potenciales de la droga. Teniendo una tripa-en-uno-viruta podemos también utilizar por ejemplo sistemas para probar si ciertas drogas se pueden utilizar para tratar enfermedad celiaca. Finalmente, podemos también aumentar nuestra comprensión en la etiología compartida entre la enfermedad celiaca y otros desordenes autoinmunes.

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Sobre profesor Cisca Wijmena

Cisca Wijmenga lleva a cabo actualmente la posición de la silla de Lodewijk y del profesor dotados Sandkuijl de la genética humana en el centro médico Groninga, (UMCG) los Países Bajos de la universidad. Ella es también una pieza de la sociedad real de Holanda de las ciencias y de la humanidad (KHMW) y de la academia real holandesa de los artes y de las ciencias (KNAW) y recientemente se ha designado caballero de la orden del león holandés.

Este año, profesor Cisca Wijmenga se ha concedido el premio distinguido 2018 de la investigación de UEG para su trabajo sobre enfermedad celiaca.  Su investigación se centra en la comprensión de la variación genética y cómo ésta lleva a la variación fenotípica, con una atención especial en su lazo a las enfermedades autoinmunes.


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Last Updated: Jul 12, 2019

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