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Tratamento da hepatite C: nenhuns benefícios e dano possível

Ronald L. Koretz ARTIGO IMAGEM

Os pacientes com hepatite C têm dois interesses. O primeiro interesse relaciona-se a como provavelmente é que ele ou ela desenvolverá a infecção hepática da fase final, a saber um ou outro sintomas da cirrose que os desqualificarão, conduzem à necessidade para uma transplantação do fígado, ou mesmo morte, ou cancro do fígado preliminar (carcinoma hepatocelular). O segundo interesse é o que pode ser feito para impedir, ou reduz pelo menos a probabilidade de, a revelação daquelas circunstâncias. O primeiro relaciona-se à história natural do processo e a segunda relaciona-se para benefício do tratamento.

Antes de discutir estas edições, deixe-nos consideram a diferença entre sinais e sintomas. Os sinais são análises de sangue tipicamente anormais; estes são os testes que os doutores pedem para monitorar pacientes. Alguns sinais medem o grau de inflamação (tal como as enzimas chamadas as aminotransferases, conhecidas por pacientes como o “ALT” ou o “AST "). Quando o teste do ALT ou do AST for chamado frequentemente do “um teste de função fígado”, realmente não mede nenhuma função que o fígado executar, mas avalia simplesmente a presença de dano de pilha do fígado. Denota-se mais apropriadamente como do “um teste da enzima fígado”.

O outro teste (sinal) que nós precisamos de considerar é esse que mede o número de partículas da hepatite C que estam presente no sangue (conhecido como “a carga viral” ou “o titer viral "). Tradicional, o sucesso do tratamento estêve medido pela ausência de partículas virais detectáveis no sangue pelo menos seis meses depois que a terapia foi parada. Este afastamento prolongado do vírus do córrego do sangue é sabido como “uma resposta viral sustentada” ou SVR.

Os sintomas são as coisas que afectam a qualidade e a quantidade de vida; é a revelação dos sintomas que se refere a pacientes. Os sintomas da falha de fígado incluem o sangramento interno das veias dilatadas (chamadas varices), a acumulação fluida excessiva nos pés (chamados edema) e no abdômen (chamado ascites), e retardar do pensamento com a confusão e mesmo o coma (chamados encefalopatia hepática). Uma outra complicação sintomático da cirrose é a revelação da carcinoma hepatocelular.

O ponto é que se somente os testes da enzima permanecem anormais, e os sintomas da falha de fígado nunca ocorrem, há uma “doença não clínica”. O tratamento é irrelevante porque é impossível fazer uma sensação paciente assintomática melhor e, na altura do tratamento, os pacientes não têm sintomas da infecção hepática da fase final. Contudo, como aludidos a acima, os médicos usam sinais avaliar o sucesso ou a falha do tratamento. Quando os sinais são usados medir o sucesso, nós chamamo-los resultados “substitutos”. Os médicos estão operando-se sob a suposição que, se o tratamento faz os resultados substitutos melhores, o paciente não obterá sintomas da falha de fígado no futuro. Nós retornaremos ao uso de resultados substitutos logo.

História natural de infecções da hepatite C

O termo “história natural” refere o que o curso de uma doença seria se nenhuma intervenção ocorreu. Quando um número de estudos avaliarem a história natural de infecções da hepatite C, a maioria delas sofrem de um defeito metodológico conhecido como a polarização da selecção. Por exemplo, supor o trabalhar em um centro da transplantação do fígado e ver somente os pacientes que são consultados lá para ter tal procedimento. Se eu devia lhe perguntar o que a história natural da hepatite C é em sua experiência, você diria que todos os pacientes que você vê ter a doença da fase final. Por outro lado, se você trabalha em uma facilidade do doador de sangue e eu lhe fiz a mesma pergunta, você diria que todos os povos positivos da hepatite C que você vê são bastante saudáveis (desde que, se não eram, não estariam doando o sangue). Estes exemplos reflectem as populações diferentes que são vistas em centros especiais, mas nenhum é representante de todos os povos contaminados com hepatite C.

A maioria de história natural estuda os dados empregados recolhidos nos centros que tratam a infecção hepática, onde uns pacientes mais doentes da hepatite C tendem a se reunir. Quando os dados de tais estudos sugerirem que tomassem, em média, aproximadamente 20 anos para desenvolver a cirrose e os 30 para desenvolver a carcinoma hepatocelular nos pacientes que são contaminados com hepatite C (1, 2), que a observação está limitada aos pacientes referiu esse centro que desenvolveu a cirrose ou o cancro. Está incorrecto supr que todos os pacientes que são contaminados com progresso da hepatite C a estes pontos da extremidade em duas ou três décadas. A fim calcular a probabilidade que a infecção hepática da fase final ocorrerá, uma precisa de conhecer o denominador, a saber o número de pessoas inteiro que obtiveram contaminado, além do que o numerador, a saber quanto daqueles povos desenvolveu a infecção hepática da fase final.

Diversos centros de pesquisa identificaram realmente coortes dos povos (uma coorte é o denominador) quando primeiramente obtiveram contaminadas e seguiram aqueles povos por décadas. A maioria destes estuda os povos incluídos que foram feitos transfusão nos anos 70 e, dentro dos meses mais tarde, encontrados para estar com a hepatite desenvolvida C. da cargo-transfusão décadas depois, não mais de 10% (e geralmente distante menos) destas coortes contaminadas teve a infecção hepática da fase final (3-10).

As estatísticas de população igualmente atestam ao facto que a grande maioria de pacientes contaminados nunca obterá no problema. Calculou-se que há 3-4 milhões de pessoas nos Estados Unidos que são contaminados com hepatite C. O número de pacientes que morrem (ou que exigem transplantações do fígado) todos os anos em conseqüência da infecção da hepatite C é não mais de 10-20,000. Se você teve 3 milhão peúgas em uma gaveta e removeu 20.000 todos os anos, tomar-lhe-ia 150 anos para esvaziar a gaveta. (Se você teve 4 milhão peúgas e removeu 10.000 todos os anos, tomaria 400 anos para esvaziar essa gaveta.) Desde que é somente uma matéria de alguns anos entre o tempo que os pacientes desenvolvem sintomas da infecção hepática da fase final e morrem de, ou estão transplantados para, essa circunstância, e desde que a grande maioria dos pacientes se torna contaminada após a idade 20, a maioria de pacientes contaminados com hepatite C terá que morrer mais de algo antes que seus fígados falhem.

Este não é dizer que a hepatite C nunca progride à doença sintomático da fase final ou à carcinoma hepatocelular. É dizer que, indo dentro, a probabilidade de um paciente particular de ter que acontece é não mais de 10% ou assim. A razão que a hepatite C é a causa principal para a transplantação do fígado não é que a progressão ocorre freqüentemente, mas um pouco que mesmo uma fracção pequena de um grande número é um número relativamente grande.

Deve-se igualmente apreciar que a infecção da hepatite C não é análoga à infecção com o vírus de imunodeficiência humana (HIV). Os pacientes contaminados com VIH, se saido não tratado, morrerão quase universal de alguma doença VIH-relacionada.

Considerações do tratamento

Mesmo se a probabilidade da infecção hepática se tornando da fase final é baixa, não é zero. Assim, o tratamento pôde ainda ser uma consideração se devia ser demonstrada que a probabilidade da doença se tornando da fase final da carcinoma hepatocelular estêve feita mais baixa em conseqüência.

A melhor maneira de mostrar que um tratamento é eficaz em impedir a morbosidade ou a mortalidade é comparar os indivíduos que foram tratados com os aqueles que não eram (o grupo de controle). Idealmente, os dois grupos pacientes devem ser idênticos em todos respeitos restantes exceto o recibo ou o não-recibo do tratamento.

Para fazer este ponto no que diz respeito ao tratamento da hepatite C, lá ter sido alguns estudos publicados no que investigador em centros do fígado compararam os pacientes que tinham sido tratados àqueles que não tiveram e ter reivindicado que o grupo tratado teve melhores resultados. Contudo, quando os pacientes individuais foram avaliados, despejou que os pacientes que não receberam o tratamento tiveram uma razão para não receber o tratamento, geralmente de que eram demasiado doentes ser tratados. Esta diferença transforma-se o que é chamada da “um factor confusão” e faz-se impossível para que nós saibam se era o tratamento ou a doença mais ruim subjacente que era responsável para os resultados diferentes.

A maneira científica de obter em torno dos factores da confusão é atribuir aleatòria pacientes outro a um ou grupo; tal estudo é sabido como um ensaio clínico randomized. Infelizmente, desde que toma décadas para que os pacientes desenvolvam os sintomas da doença ou do cancro da fase final, acreditou-se para ser pouco prático empreender geralmente tais experimentações. Em lugar de, os pesquisadores confiaram nos resultados substitutos. Os testes da enzima foram usados inicialmente pela maior parte, mas mais recentemente, talvez imitando como as infecções pelo HIV são tratadas, o valor-limite das experimentações randomized foi o SVR.

Originalmente, a hepatite C foi tratada apenas com as injecções da interferona (IFN), geralmente três vezes pela semana. As taxas de SVR eram geralmente baixas, em algum lugar ao redor 15-20% (comparado a 0-1% nos grupos de controle não tratados). Subseqüentemente, outras drogas foram empregadas; o segundo era o ribavirin (que foi usado em combinação com IFN), seguiu por IFN pegylated (Peg-IFN), e recentemente pelo telaprevir e pelo boceprevir dos inibidores de protease. O tratamento da combinação com algumas ou tudo estas medicamentações podem agora conseguir taxas de SVR além de 60%.

Estas medicamentações tudo foram aprovadas por Food and Drug Administration devido ao efeito que tiveram nos resultados substitutos. Contudo, em ordem para ter certeza que um resultado substituto é apropriado em que para basear experimentações da pesquisa e decisões clínicas, esse resultado substituto tem que ser validado. Ou seja tem-se que mostrar que o substituto e os resultados clínicos mudam similarmente quando o tratamento é fornecido. Devido ao problema com factores da confusão, tal demonstração deve ocorrer em experimentações randomized.

A razão mais-mencionada para aceitar SVRs como resultados substitutos é o facto que, se um olha os pacientes que os obtêm, têm uns cursos melhor mais a longo prazo do que fazem os pacientes que não os conseguem. Naturalmente, o problema com tal argumento é que os pacientes que não os conseguiram igualmente estiveram tratados.

Há umas razões ser referido que SVRs não é um resultado substituto adequado. Antes de mais nada, uma minoria pequena dos pacientes foi relatada para desenvolver a infecção hepática da fase final ou a carcinoma hepatocelular apesar de ter um SVR. Talvez mais importante, os factores pacientes que são associados com o SVRs incluem a ausência de cirrose ou de fibrose severa na biópsia, no género fêmea, no peso corporal normal, e em uma história relativamente recente da infecção de HCV (11, 12). Estes factores são características dos indivíduos que eram menos prováveis obter de qualquer maneira no problema. Se os que respondes do tratamento são derivados do grupo destinado nunca para desenvolver a infecção hepática da fase final, do que uma esperá-los-ia ter um curso a longo prazo melhor do que os não-receptivos, mesmo se nenhum tratamento tinha sido fornecido.

Está igualmente incorrecto usar o modelo do VIH como a justificação para o uso de SVRs como um resultado substituto. O titer do VIH prevê o curso clínico em indivíduos VIH-contaminados, e o afastamento viral foi validado como um resultado substituto. Poder-se-ia postular que, se o soro é os meios por meio de que o VIH alcança sua pilha de alvo, o linfócito, o nível do soro é um factor importante na progressão do AIDS. Contudo, nós soubemos por décadas que o titer do vírus da hepatite C não é com carácter de previsão do curso clínico. Isto pode ser porque o titer não é importante no que diz respeito ao vírus que contamina outras pilhas de fígado; tais infecções não precisam a circulação sanguínea de actuar como um portador, desde que o vírus pode simplesmente contaminar pilhas de fígado vizinhas directamente. Ao contrário do titer do VIH, nenhum esforço foi feito para validar o SVR.

O que seria necessário são as experimentações randomized do prazo que avaliam a capacidade da terapia antivirosa para impedir a revelação da infecção hepática da fase final nos pacientes com hepatite C. Tais estudos incluiriam grupos de controle não tratados e seriam conduzidos por muito tempo bastante para considerar eventos clínicos além do que os resultados substitutos. Para as razões notáveis, tais experimentações não foram conduzidas no paciente médio do risco. Contudo, desde que os pacientes que já estão com a fibrose severa são mais prováveis desenvolver os eventos clínicos no futuro mais próximo, tais pacientes foram incluídos em cinco experimentações pequenas do tratamento (13-17). Todas estas experimentações randomized pacientes em um de dois braços, tratamento com o IFN padrão sozinho ou nenhum tratamento. Geralmente, nenhum efeito nos resultados clínicos foi observado. De facto, a única experimentação que descreveu um benefício (14) foi descrita somente em um formulário preliminar como um sumário para uma reunião em 1999; para as razões que não são claras, esta experimentação foi publicada nunca como um papel completo em um jornal médico par-revisto nos 13 anos subseqüentes.

Mais recentemente, outras três experimentações que randomized pacientes com fibrose severa (geralmente cirrose) em um braço do tratamento (Peg-IFN) ou em nenhum tratamento se tornaram disponíveis. A maioria destes pacientes tinham falhado um curso prévio da terapia da combinação e foram dados o Peg-IFN por um período de tempo prolongado. Os resultados destas experimentações foram descritos em uma revisão sistemática que meus colegas e eu publicássemos recentemente na biblioteca de Cochrane (18) e os resultados estão referindo-se bastante.

Quando as três experimentações foram postas junto usando uma técnica estatística largo-aceitada conhecida como a méta-análisis, o tratamento não forneceu nenhuns clìnica benefícios relevantes favoráveis. De facto, quando as duas experimentações que foram acreditadas ser baseadas na melhor metodologia científica foram consideradas, os receptores do Peg-IFN tiveram uma mortalidade aumentada comparada aos controles. Quando este poderia simplesmente ser um evento de possibilidade estatístico, é a única informação que nós temos actualmente e, pelo menos, os pacientes futuros que estão indo ser recomendados ter o tratamento com necessidade interferona-baseada da terapia da combinação de saber sobre esta observação como parte do processo do acordo informado.

O Peg-IFN igualmente causou um número de eventos adversos, incluindo infecções, gripe-como sintomas, fadiga, dores do músculo, febre, prurido, e redução das contagens brancas do glóbulo e de plaqueta.

Ainda mais observação de incómodo desta revisão era que, apesar dos pacientes que não fazem melhor no que diz respeito aos resultados clínicos (e mesmo a fazer mais ruim no que diz respeito aos efeitos secundários e, talvez, à mortalidade), os resultados substitutos (SVR em particular, mas igualmente os marcadores da inflamação tais como o ALT) melhoraram significativamente. Ou seja os marcadores substitutos não validaram. Isto significa que, indo para a frente, nós não temos nenhum resultado válido a se usar para medir o sucesso do tratamento. Quando estes resultados substitutos puderem trabalhar em outras encenações (isto é, a não ser um paciente com fibrose severa que está sendo recuada com o Peg-IFN sozinho), nós exigimos a prova dessa especulação; o substituto terá que ser mostrado para ser válido, que exigirá uma experimentação randomized que avalie resultados clínicos e substitutos.

Estas drogas antivirosas não estão livres de custos médicos ou financeiros. IFN tem que ser injectado. Causa gripe-como os sintomas (geralmente suaves) em quase todos que o toma. Pelo menos 5-10% de pacientes tratados desenvolvem tais problemas significativos (por exemplo, uma fadiga ou uma supressão de medula mais severa) esses eles têm que interromper o tratamento. Os problemas clìnica importantes e irreversíveis do tiróide foram induzidos. Alguns pacientes podem ter um aumento transiente em seus marcadores da inflamação (por exemplo, ALT); alguns tiveram severo, e mesmo fulminante, hepatite. IFN pode acentuar depressão ou ansiedade subjacente. Houve umas fatalidades relatadas, das exacerbações da hepatite ou outro doenças imune-negociadas (desde que a interferona estimula o sistema imunitário) e dos suicídios.

O Ribavirin causa uma anemia hemolytic em quase todos os receptores, apresentando um potencial problema particularmente nos pacientes com doença arterial (e circulação sanguínea comprometida aos vários tecidos). Há igualmente um interesse sobre seu teratogenicity potencial. Os inibidores de protease igualmente têm efeitos secundários significativos, incluindo a anemia e o prurido de pele.

Um curso de um ano do tratamento do Peg-IFN/ribavirin da combinação custará mais de $20.000. Uma avaliação no sistema de saúde dos casos dos veteranos era que, se todos os veteranos deviam ser seleccionado a fim identificar os portadores, e se 20% dos portadores da hepatite C eram elegíveis para o tratamento, o custo seria além de $600.000.000 (19).

Comentário de conclusão

Dado a história natural da hepatite crônica C, assim como o que nós conhecemos a terapia realiza, é muito difícil justificar uma política para rotineiramente tratar tais pacientes para impedir a infecção hepática decompensated. Os resultados substitutos eram inválidos na uma ocasião quando a informação da validação estava disponível. O tratamento não foi provado ser eficaz no que diz respeito a impedir clìnica a doença importante, é caro, e causa a morbosidade substancial (que inclui a morte). É uma decisão clínica imprópria para prescrever uma terapia tóxica (especialmente cara) que seja mostrada nunca para fornecer o benefício clínico em experimentações randomized apropriado-feitas.

Referências

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  3. Mortalidade de Seeff libra e outros e morbosidade a longo prazo de non-A, de non-B e de tipo transfusão-associados hepatite de C: um coração nacional, um pulmão, e um estudo colaborador do instituto do sangue. Hepatologia 2001; 33:455-463
  4. Non-A de Koretz RL e outros, hepatite da cargo-transfusão do non-B. MED 1993 do interno de Ann; 119:110-115
  5. Resultados clínicos de Kenny-Walsh E e outros após a infecção da hepatite C da globulina imune anti-D contaminada. MED 1999 de N Engl J; 340:1228-33
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  7. Wiese M e outros de baixa frequência da cirrose em uma manifestação da hepatite C (genótipo 1b) único-Source em Alemanha: um estudo multicentrado de 20 anos. Hepatologia 2000; 32:91 - 6
  8. Predominância de Vogt M e outros e resultado clínico da infecção da hepatite C nas crianças que se submeteram à cirurgia cardíaca antes da aplicação da selecção do sangue-doador. MED 1999 de N Engl J; 341:866-70
  9. Resultado a longo prazo de Casiraghi miliampère e outros (35 anos) da hepatite C após a aquisição da infecção com as mini transfusões do sangue dadas no nascimento. Hepatologia 2004; 39:90 - 6
  10. Seeff libra e outros uma continuação de 45 anos da infecção do vírus da hepatite C em adultos novos saudáveis. MED 1999 do interno de Ann; 132:105-11
  11. Zeuzem S e outros Peginterferon alfa-2a nos pacientes com o MED crônico 2000 de C.N Engl J da hepatite; 343:1666-72
  12. Koretz RL. Hepatite crônica: mais cota e cita. Em: Gitnick G, ed. Volume actual 15 da hepatologia. St Louis, Mosby-Ano Livro, Inc., 1995:49-84
  13. Tratamento da C.C. de Valla e outros de cirrose vírus-relacionada da hepatite C: uma experimentação controlada randomized da interferona alfa-2b contra nenhum tratamento. Hepatologia 1999; 29:1870-5
  14. A terapia da interferona de Mura D e outros da cirrose de HCV reduz a incidência de HCC, e a descompensação, e melhora significativamente a sobrevivência: uma experimentação de um comparativo de 5 anos. Hepatol (abstrato) 1999; 29: A1251
  15. Ikeda K e outros. Uma experimentação controlada randomized do interferona-alfa nos pacientes com a cirrose causada pelo vírus da hepatite C do genótipo 2a/2b. (Letra) J Hepatol 1998; 28:910-1
  16. Testino G. Hepatocarcinoma na cirrose de fígado correlacionada compensada HCV: papel do tratamento com interferona. MED 2002 de Recenti Prog; 93:302-7
  17. Fartoux L e outros efeito da terapia prolongada da interferona no resultado de cirrose vírus-relacionada da hepatite C: uma experimentação randomized. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:502-7
  18. A interferona de Koretz RL e outros para interferona nonresponding e pacientes da recaída com hepatite crônica C. Cochrane Base de dados de revisões sistemáticas 2013, emite 1. no. do art.: CD003617. DOI: 10.1002/14651858.CD003617.pub2.
  19. Fórum da qualidade de Francis J e outros no vírus da hepatite C. Jornal do sistema da saúde dos veteranos, novembro dezembro de 1998, pp 96-102

Further Reading

Sobre Ronald Koretz, M.D.

Ronald L. Koretz GRANDE IMAGEMO Dr. Koretz recebeu sua licenciatura em ciências na biologia com honras do Instituto de Tecnologia de Califórnia e de seu grau médico da Universidade da California em Los Angeles (UCLA). Fez 2 anos de treinamento de aperfeiçoamento na medicina interna na universidade de Minnesota antes de empreender o serviço activo como um cirurgião de vôo durante a era de Vietname. Retornou para terminar seu treinamento da medicina interna no centro médico dos casos ocidentais dos veteranos de Los Angeles e fez então uma bolsa de estudo da gastroenterologia no UCLA. Passou 32 anos na gastroenterologia académico no centro médico do Vista-UCLA da azeitona, sendo o chefe da gastroenterologia para a maioria desse tempo. Aposentou-se em 2006, mas continua a ensinar como um voluntário no UCLA e na vista verde-oliva, e é um professor emeritus da medicina clínica no UCLA.

Seus interesses da pesquisa começaram como um companheiro com a hepatite da cargo-transfusão, e é o primeiro autor de um dos papéis originais que descreveram non-A, non-B (encontrado subseqüentemente para ser hepatite C). Após ter supor o trabalho no centro médico do Vista-UCLA da azeitona, que é um hospital público em Los Angeles e em peça do sistema de saúde de Los Angeles County, tornou-se interessado na medicina evidência-baseada como uma maneira de empregar tão eficazmente recursos escassos dos cuidados médicos como possível. Especificamente publicou os artigos que avaliam a evidência que está disponível para a nutrição artificial, a selecção de cancro do cólon, e o uso gastrintestinal da medicina complementar e alternativa além do que a hepatite. Extensamente é reconhecido como um perito da mundo-classe em analisar o projecto experimental e ensina habilidades de leitura críticas ao housestaff e aos colegas. É um membro do corpo editorial do grupo Hepato-Biliar da colaboração de Cochrane e tem sido apontado recentemente como um editor associado para o jornal da nutrição Parenteral e entérico com a tarefa de desenvolver um clube em curso do jornal nessa publicação. É igualmente um conselheiro ao departamento de Califórnia da compensação dos trabalhadores; seu trabalho é servir como o perito na medicina evidência-baseada.

Recebeu as concessões numerosas do ensino que incluem o reconhecimento nacional pela associação americana da gastroenterologia enquanto os mentores de uma fundação de AGA' pesquisam o erudito em 2007. Serviu como um revisor do manuscrito para quase 40 jornais médicos diferentes e foi reconhecido pelos anais da medicina interna como um de seus melhores revisores.

Foi casado por quase 45 anos a sua esposa Grace e têm três famílias das crianças (Brandon e Keren Koretz, Mark e Sherilyn Deming, e Justin e Danielle Koretz) com sete netos. E Grace vivem em Granada Hills, Califórnia. É envolvido em um número de actividades de comunidade, incluindo os pedreiro livres e aceitados de Califórnia (para quem manteve dois escritórios diferentes do estado e os desempenhou serviços em diversos comitês), o rito escocês de Califórnia (em qual é o presidente do comitê da bolsa de estudos e foi concedido a honra a mais alta, os 33 graus dessard organização), do conselho de administração de desenvolver uma sociedade responsável, educada e moral (uma organização caritativa que conceda bolsas de estudos a merecer graduados da High School), e o conselho de administração da missão da meia-noite na área da fileira de patim de Los Angeles.


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Last Updated: Jun 25, 2019

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