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Tratamiento de la hepatitis C: ningunas ventajas y daño posible

Ronald L. Koretz ARTICLE IMAGE

Los pacientes con la hepatitis C tienen dos preocupaciones. La primera preocupación se relaciona con cómo es probablemente que él o ella desarrollará enfermedad del higado de la fase final, a saber cualquier síntomas de la cirrosis que los incapacitarán, llevan a la necesidad de un trasplante del hígado, o aún muerte, o cáncer de hígado primario (carcinoma hepatocelular). La segunda preocupación es qué se puede hacer para prevenir, o por lo menos reduce la probabilidad de, el revelado de esas condiciones. El primer se relaciona con la historia natural del proceso y la segunda se relaciona a beneficio del tratamiento.

Antes de discutir estas entregas, permítanos consideran la diferencia entre los signos y los síntomas. Los signos son análisis de sangre típicamente anormales; éstas son las pruebas que los doctores piden para vigilar a pacientes. Algunos signos miden el grado de inflamación (tal como enzimas llamadas las aminotransferasas, sabidas por los pacientes como el “ALT” o “AST "). Mientras que la prueba del ALT o de AST a menudo se llama “una prueba de función hepática”, no mide realmente ninguna función que el hígado realice, pero fija simple la presencia de daño de célula de hígado. Se denota más apropiadamente como “prueba de la enzima del hígado”.

La otra prueba (signo) que necesitamos considerar es la que mide el número de partículas de la hepatitis C que estén presentes en la sangre (conocida como “carga viral” o “título viral "). Tradicionalmente, el éxito del tratamiento ha sido medido por la ausencia de partículas virales perceptibles en la sangre por lo menos seis meses después de que la terapia se ha parado. Esta tolerancia prolongada del virus de la corriente de la sangre se conoce como una “reacción viral continua” o SVR.

Los síntomas son las cosas que afectan a la calidad y a la cantidad de vida; es el revelado de síntomas que se refiere a pacientes. Los síntomas de la insuficiencia hepática incluyen la extracción de aire interna de las venas dilatadas (llamadas las varices), la acumulación flúida excesiva en los tramos (llamados edema) y el abdomen (llamado las ascitis), y el retraso del pensamiento con la confusión e incluso la coma (llamadas encefalopatía hepática). Otra complicación sintomática de la cirrosis es el revelado del carcinoma hepatocelular.

El punto es que si solamente las pruebas de la enzima siguen siendo anormales, y nunca ocurren los síntomas de la insuficiencia hepática, hay “enfermedad no clínica”. El tratamiento es inútil porque es imposible hacer una sensación paciente asintomática mejor y, a la hora del tratamiento, los pacientes no tienen síntomas de la enfermedad del higado de la fase final. Sin embargo, según lo referido a arriba, los médicos utilizan signos de fijar éxito o la falla del tratamiento. Cuando se utilizan los signos de medir éxito, los llamamos los resultados “sustitutos”. Los médicos están operando bajo suposición que, si el tratamiento hace los resultados sustitutos mejores, el paciente no conseguirá síntomas de la insuficiencia hepática en el futuro. Volveremos al uso de resultados sustitutos corto.

Historia natural de las infecciones de la hepatitis C

El término “historia natural” se refiere a cuál sería el curso de una enfermedad si ocurrió ninguna intervención. Mientras que varios estudios han fijado la historia natural de las infecciones de la hepatitis C, la mayor parte de sufren de un defecto metodológico conocido como polarización negativa de la selección. Por ejemplo, supóngale trabajar en un centro del trasplante del hígado y ver solamente a los pacientes que se remiten allí para tener tal procedimiento. Si le preguntara cuáles es la historia natural de la hepatitis C en su experiencia, usted diría que todos los pacientes que usted ve tener enfermedad de la fase final. Por otra parte, si usted trabaja en una instalación del donante de sangre y le hiciera la misma pregunta, usted diría que toda la gente positiva de la hepatitis C que usted ve es muy sana (puesto que, si no fueran, no estarían donando sangre). Estos ejemplos reflejan las diversas poblaciones que se ven en centros especiales, pero ninguno es representante de toda la gente infectada con la hepatitis C.

La mayoría de la historia natural estudia los datos empleados cerco en los centros que tratan la enfermedad del higado, donde pacientes más enfermos de la hepatitis C tienden a juntarse. Mientras que los datos de tales estudios han sugerido que toman, por término medio, cerca de 20 años para desarrollar cirrosis y 30 para convertirse el carcinoma hepatocelular en los pacientes que se infectan con la hepatitis C (1, 2), que la observación está lindada a los pacientes refirió a ese centro que desarrolló cirrosis o el cáncer. Es incorrecto asumir que todos los pacientes que se infecten con progreso de la hepatitis C a estos puntos del extremo en dos o tres décadas. Para calcular la probabilidad que ocurrirá la enfermedad del higado de la fase final, una necesita conocer el denominador, a saber el número de la gente entero que consiguieron infectada, además del numerador, a saber cuántas de esa gente desarrolló enfermedad del higado de la fase final.

Varios centros de investigación determinaron real las cohortes de la gente (una cohorte es el denominador) cuando primero consiguieron infectadas y han seguido a esa gente por décadas. La mayor parte de estos estudios incluyeron a la gente que fue hecha una trasfusión en los años 70 y, dentro de meses luego, encontrada para tener hepatitis desarrollada C. de la poste-transfusión décadas después, no más el de 10% (y generalmente lejos menos) de estas cohortes infectadas tenían enfermedad del higado de la fase final (3-10).

Las estadísticas de población también atestiguan al hecho que la gran mayoría de pacientes infectados nunca conseguirá en problema. Se ha estimado que hay 3-4 millones de personas de en los Estados Unidos que se infectan con la hepatitis C. El número de pacientes que mueren (o que requieren trasplantes del hígado) como resultado de la infección de la hepatitis C está cada año no más que 10-20,000. Si usted tuviera 3 millones de calcetines en un cajón y sacara 20.000 cada año, le tardaría 150 años para vaciar el cajón. (Si usted tuviera 4 millones de calcetines y sacara 10.000 cada año, tardaría 400 años para vaciar ese cajón.) Puesto que es solamente una cuestión de algunos años entre el tiempo que los pacientes desarrollan síntomas de la enfermedad del higado de la fase final y mueren de, o están trasplantados para, esa condición, y puesto que la gran mayoría de pacientes se infecta después de la edad 20, la mayoría de los pacientes infectados con la hepatitis C tendrá que morir de algo más antes de que sus hígados fallen.

Éste no es decir que la hepatitis C nunca progresa a la enfermedad sintomática de la fase final o al carcinoma hepatocelular. Es decir que, entrando, es la probabilidad de un paciente determinado del tener que suceso no más el que 10% o tan. La razón que la hepatitis C es la causa de cabeza para el trasplante del hígado no es que ocurre la progresión con frecuencia, pero bastante que incluso una pequeña parte un gran número es un número relativamente grande.

Debe también ser apreciado que la infección de la hepatitis C no es análoga a la infección con el virus de inmunodeficiencia humana (HIV). Los pacientes infectados con el VIH, si están idos no tratado, morirán casi universal de una cierta enfermedad VIH-relacionada.

Consideraciones del tratamiento

Incluso si la probabilidad de la enfermedad del higado de la fase final que se convierte es inferior, no es cero. Así, el tratamiento pudo todavía ser una consideración si se demostrara que la probabilidad de la enfermedad de la fase final que se convertía del carcinoma hepatocelular fue hecha más inferior como consecuencia.

La mejor manera de probar que un tratamiento es efectivo en la prevención de morbosidad o de mortalidad es comparar a los individuos que fueron tratados con los que no eran (el grupo de mando). Idealmente, los dos grupos pacientes deben ser idénticos por lo demás excepto el recibo o el no-recibo del tratamiento.

Para hacer que este punto con respecto al tratamiento de la hepatitis C, allí es algunos estudios publicados en qué investigadores en los centros del hígado compararon a los pacientes que habían sido tratados a los que no tenían y haber demandado que el grupo tratado tenía mejores resultados. Sin embargo, cuando fijaron los pacientes individuales, resultó que los pacientes que no recibieron el tratamiento tenían una razón de no recibir el tratamiento, generalmente que estaban demasiado enfermos ser tratados. Esta diferencia se convierte en qué se llama un “factor de la confusión” y hace imposible para que sepamos si era el tratamiento o la enfermedad peor subyacente que era responsable de los diversos resultados.

La manera científica de conseguir alrededor de factores de la confusión es destinar a pacientes a un u otro grupo aleatoriamente; tal estudio se conoce como juicio clínica seleccionada al azar. Lamentablemente, puesto que tarda las décadas para que los pacientes desarrollen los síntomas de la enfermedad o del cáncer de la fase final, se ha creído para ser poco práctico emprender tales juicios en general. En lugar, los investigadores han confiado en los resultados sustitutos. Las pruebas de la enzima fueron utilizadas inicialmente en gran parte, pero más recientemente, quizás imitando cómo se tratan las infecciones VIH, la punto final de los ensayos aleatorizados ha sido el SVR.

Originalmente, la hepatitis C fue tratada apenas con las inyecciones del interferón (IFN), generalmente tres veces por semana. Los regímenes de SVR eran generalmente inferiores, en alguna parte alrededor 15-20% (comparado a 0-1% en los grupos de mando no tratados). Posteriormente, se han empleado otras drogas; el segundo era el ribavirín (que fue utilizado conjuntamente con IFN), siguió por IFN pegylated (Espiga-IFN), y recientemente por el telaprevir y el boceprevir de los inhibidores de proteasa. El tratamiento de la combinación con algunas o todo estas medicaciones puede ahora lograr regímenes de SVR superior al 60%.

Estas medicaciones todos han sido aprobadas por Food and Drug Administration debido al efecto que tenían en los resultados sustitutos. Sin embargo, en la orden a estar segura que un resultado sustituto es apropiado en el cual basar juicios de la investigación y las decisiones clínicas, que el resultado sustituto tiene que ser validado. Es decir tiene que ser mostrado que los resultados sustitutos y clínicos cambian semejantemente cuando se ofrece el tratamiento. Debido al problema con factores de la confusión, tal demostración debe ocurrir en ensayos aleatorizados.

La razón más citada de validar SVRs como resultados sustitutos es el hecho que, si uno observa a los pacientes que los obtienen, tienen cursos mejor más a largo plazo que los pacientes que no pueden lograrlos. Por supuesto, el problema con tal argumento es que trataron a los pacientes que no los lograron también.

Hay razones para ser tratado que SVRs no es un resultado sustituto adecuado. En primer lugar, han denunciado una pequeña minoría de pacientes para desarrollar enfermedad del higado de la fase final o carcinoma hepatocelular a pesar de tener un SVR. Quizás más importantemente, los factores pacientes que se asocian a SVRs incluyen la ausencia de cirrosis o de fibrosis severa en la biopsia, el género femenino, el peso corporal normal, y una historia relativamente reciente de la infección de HCV (11, 12). Estos factores son características de los individuos que eran menos probables conseguir en problema de todos modos. Si derivan a los respondedores del tratamiento del grupo nunca destinado para desarrollar enfermedad del higado de la fase final, que una preveería que tuvieran un mejor curso a largo plazo que los no respondedores, incluso si no se había ofrecido ningún tratamiento.

Es también incorrecto utilizar el modelo del VIH como alineación para el uso de SVRs como resultado sustituto. El título del VIH predice el curso clínico en individuos VIH-infectados, y la tolerancia viral se ha validado como resultado sustituto. Podría ser postulado que, si el suero es los medios por el que el VIH alcance su célula de objetivo, el linfocito, el nivel del suero es un factor importante en la progresión del SIDA. Sin embargo, hemos sabido por décadas que el título del virus de la hepatitis C no es profético del curso clínico. Esto puede ser porque el título no es importante con respecto al virus que infecta otras células de hígado; tales infecciones no necesitan la circulación sanguínea actuar como onda portadora, puesto que el virus puede infectar simple las células de hígado vecinas directamente. A diferencia del título del VIH, no se ha hecho ningún esfuerzo de validar el SVR.

Cuál sería necesario son los ensayos aleatorizados a largo plazo que fijan la capacidad de la terapia antivirus de prevenir el revelado de la enfermedad del higado de la fase final en pacientes con la hepatitis C. Tales estudios incluirían a grupos de mando no tratados y conducto de largo bastante para considerar acciones clínicas además de los resultados sustitutos. Por las razones conocidas, tales juicios no han conducto en el paciente medio del riesgo. Sin embargo, puesto que los pacientes que tienen ya fibrosis severa son más probables desarrollar las acciones clínicas en el futuro próximo, han incluido a tales pacientes en cinco pequeñas juicios del tratamiento (13-17). Todas estas juicios seleccionaron al azar a pacientes en una de dos armas, tratamiento con IFN estándar solo o ningún tratamiento. En general, no se observó ningún efecto sobre los resultados clínicos. De hecho, la única juicio que describió una ventaja (14) fue descrita solamente en una forma preliminar como extracto para una reunión en 1999; por las razones que no están sin obstrucción, esta juicio nunca fue publicada como un papel completo en un gorrón médico par-revisado en los 13 años subsiguientes.

Más recientemente, otras tres juicios que seleccionaron al azar a pacientes con la fibrosis severa (generalmente cirrosis) en una arma del tratamiento (Espiga-IFN) o ningún tratamiento han estado disponibles. La mayor parte de estos pacientes habían fallado un curso anterior de la terapia de la combinación y fueron dados la Espiga-IFN por un periodo de tiempo prolongado. Los resultados de estas juicios se han descrito en una revista sistemática que mis colegas y yo publicamos recientemente en la biblioteca de Cochrane (18) y las conclusión están tratando muy.

Cuando las tres juicios fueron puestas juntas usando una técnica estadística ancho-validada conocida como meta-análisis, el tratamiento no ofreció ninguna clínico ventajas relevante favorable. De hecho, cuando las dos juicios que fueron creídas ser basadas en la mejor metodología científica eran consideradas, los beneficiarios de la Espiga-IFN hicieron una mortalidad creciente comparar a los mandos. Mientras que esto podría simple ser una acción de ocasión estadística, es la única información que tenemos actualmente y, por lo menos, los pacientes futuros que van a ser aconsejados tener tratamiento con necesidad interferón-basada de la terapia de la combinación de saber sobre esta observación como parte del proceso del consentimiento informado.

La Espiga-IFN también causó varias acciones adversas, incluyendo infecciones, gripe-como síntomas, fatiga, dolores del músculo, fiebre, la erupción, y bajar de las cuentas blancas del glóbulo y de plaqueta.

Una observación aún más preocupante de esta revista era que, a pesar de los pacientes que no hacían mejor con respecto a resultados clínicos (e incluso a hacer peor con respecto a efectos secundarios y, quizás, a mortalidad), los resultados sustitutos (SVR particularmente, pero también los marcadores de la inflamación tales como el ALT) perfeccionaron importante. Es decir los marcadores sustitutos no pudieron validar. Esto significa que, yendo adelante, no tenemos ningún resultado válido a utilizar para medir el éxito del tratamiento. Mientras que estos resultados sustitutos pueden trabajar en otros decorados (es decir, con excepción de un paciente con la fibrosis severa que se está retirando con la Espiga-IFN sola), requerimos la prueba de esa especulación; el sustituto tendrá que ser mostrado para ser válido, que requerirá un ensayo aleatorizado que fije resultados clínicos y sustitutos.

Estas drogas antivirus no están libres de costos médicos o financieros. IFN tiene que ser inyectado. Causa gripe-como los síntomas (generalmente suaves) en casi todo el mundo que lo toma. Por lo menos 5-10% de pacientes tratados desarrolla tales problemas importantes (e.g., una fatiga o una supresión de médula más severa) esos ellos tiene que interrumpir el tratamiento. Se han inducido los problemas clínico importantes e irreversibles de la tiroides. Algunos pacientes pueden tener un aumento transitorio en sus marcadores de la inflamación (e.g., ALT); algunos han tenido severo, e incluso fulminante, hepatitis. IFN puede acentuar la depresión o la ansiedad subyacente. Ha habido fatalidades denunciadas, de exacerbaciones de la hepatitis u otra las enfermedades inmune-mediadas (puesto que el interferón estimula el sistema inmune) y de suicidios.

El ribavirín causa una anemia hemolítica en casi todos los beneficiarios, presentando un problema potencial determinado en pacientes con enfermedad arterial (y el flujo de sangre comprometido a los diversos tejidos). Hay también preocupación por su teratogenicidad potencial. Los inhibidores de proteasa también tienen efectos secundarios importantes, incluyendo anemia y erupción de piel.

Un curso anual del tratamiento de la Espiga-IFN/del ribavirín de la combinación costará más de $20.000. Un presupuesto en el sistema sanitario de los asuntos de los veteranos era que, si todos los veteranos debieran ser revisados para determinar las ondas portadoras, y si los 20% de las ondas portadoras de la hepatitis C fueran elegibles para el tratamiento, el costo estaría superior a $600.000.000 (19).

Comentario que concluye

Dado la historia natural de la hepatitis crónica C, así como qué conocemos la terapia logra, es muy difícil alinear un plan de acción para rutinario tratar a tales pacientes para prevenir enfermedad del higado decompensated. Los resultados sustitutos eran inválidos en la una ocasión cuando la información de la validación estaba disponible. El tratamiento no se ha demostrado ser eficaz con respecto a prevenir clínico enfermedad importante, es costoso, y causa morbosidad sustancial (muerte incluyendo). Es una decisión clínica inadecuada para prescribir una terapia tóxica (especialmente costosa) que nunca se ha mostrado para ofrecer la ventaja clínica en ensayos aleatorizados apropiado-hechos.

Referencias

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  3. Mortalidad a largo plazo de Seeff libra y otros y morbosidad de non-A, del non-B y del tipo transfusión-asociados hepatitis de C: un corazón nacional, un pulmón, y un estudio colaborativo del instituto de la sangre. Hepatology 2001; 33:455-463
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  5. Resultados clínicos de Kenny-Walsh E y otros después de la infección de la hepatitis C de la globulina inmune anti-d contaminada. MED 1999 de N Inglés J; 340:1228-33
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  7. Wiese M y otros de baja fricción de cirrosis en un brote de la único-fuente de la hepatitis C (genotipo 1b) en Alemania: un estudio multicentro de 20 años. Hepatology 2000; 32:91 - 6
  8. Incidencia de Vogt M y otros y resultado clínico de la infección de la hepatitis C en los niños que experimentaron cirugía cardiaca antes de la puesta en vigor de la investigación del sangre-donante. MED 1999 de N Inglés J; 341:866-70
  9. Resultado a largo plazo de Casiraghi mA y otros (35 años) de la hepatitis C después de la adquisición de la infección con las mini transfusiones de la sangre dadas en el nacimiento. Hepatology 2004; 39:90 - 6
  10. Seeff libra y otros continuación de 45 años de la infección del virus de la hepatitis C en adultos jovenes sanos. MED 1999 del interno de Ana; 132:105-11
  11. Zeuzem S y otros Peginterferon alfa-2a en pacientes con MED crónico 2000 de C.N Inglés J de la hepatitis; 343:1666-72
  12. Koretz RL. Hepatitis crónica: más cita y cita erroneamente. En: Gitnick G, ed. Volumen actual 15 del Hepatology. St. Louis, Mosby-Año Book, Inc., 1995:49-84
  13. Tratamiento de la C.C. de Valla y otros de la cirrosis virus-relacionada de la hepatitis C: una juicio controlada seleccionada al azar del interferón alfa-2b comparado con ningún tratamiento. Hepatology 1999; 29:1870-5
  14. La terapia del interferón de Mura D y otros de la cirrosis de HCV reduce la incidencia de HCC, y la descompensación, y perfecciona importante supervivencia: una juicio del comparativo de 5 años. Hepatol (abstracto) 1999; 29: A1251
  15. Ikeda K y otros. Una juicio controlada seleccionada al azar de la interferón-alfa en pacientes con la cirrosis causada por el virus de la hepatitis C del genotipo 2a/2b. (Carta) J Hepatol 1998; 28:910-1
  16. Testino G. Hepatocarcinoma en cirrosis del higado correlacionada compensada HCV: papel del tratamiento con interferón. MED 2002 de Recenti Prog; 93:302-7
  17. Fartoux L y otros efecto de la terapia prolongada del interferón sobre el resultado de la cirrosis virus-relacionada de la hepatitis C: un ensayo aleatorizado. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:502-7
  18. El interferón de Koretz RL y otros para los pacientes nonresponding y de recaídas del interferón con la hepatitis crónica C. Cochrane Database de revistas sistemáticas 2013, publica 1. artes. No.: CD003617. DOI: 10.1002/14651858.CD003617.pub2.
  19. Foro de la calidad de Francisco J y otros en virus de la hepatitis C. Gorrón del sistema de la salud de los veteranos, noviembre diciembre de 1998, pp 96-102

Further Reading

Sobre Ronald Koretz, M.D.

Ronald L. Koretz BIG IMAGEEl Dr. Koretz recibió su licenciado en ciencias en biología con honores del Instituto de Tecnología de California y de su grado médico de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA). Él hizo 2 años de entrenamiento graduado en remedio interno en la universidad de Minnesota antes de emprender servicio activo como cirujano de vuelo durante la era de Vietnam. Él volvió para acabar su entrenamiento del remedio interno en el centro médico de Los Ángeles de los asuntos del oeste de los veteranos y después hizo una beca de la gastroenterología en el UCLA. Él pasó 32 años en gastroenterología académica en el centro médico del Vista-UCLA de la aceituna, siendo el jefe de la gastroenterología por la mayor parte de ese vez. Él se retiró en 2006, pero continúa enseñar como voluntario en el UCLA y la visión verde oliva, y él es profesor emeritus del remedio clínico en el UCLA.

Sus intereses de la investigación comenzaron como persona con hepatitis de la poste-transfusión, y él es el primer autor de uno de los papeles originales que describieron a los non-A, non-B (encontrado posteriormente para ser la hepatitis C). Después de si se asume que el trabajo en el centro médico del Vista-UCLA de la aceituna, que es un hospital público en Los Ángeles y la pieza del sistema sanitario del condado de Los Angeles, él hizo interesado en remedio prueba-basado como manera de emplear recursos escasos de la atención sanitaria tan efectivo como sea posible. Él ha publicado específicamente los artículos que fijaban las pruebas que están disponibles para la nutrición artificial, la investigación de cáncer de colon, y el uso gastrointestinal del remedio complementario y alternativo además de hepatitis. Lo reconocen como un experto de calidad mundial en analizar diseño experimental y enseña extensamente a habilidades de lectura críticas al housestaff y a los colegas. Él es una pieza del comité de redacción redaccional del grupo Hepato-Biliar de la colaboración de Cochrane y se ha designado recientemente como editor asociado para el gorrón de la nutrición parenteral y enteral con la tarea de desarrollar un club en curso del gorrón en esa publicación. Él es también consejero al departamento de California de la remuneración de los trabajadores; su trabajo es servir como el experto en remedio prueba-basado.

Él ha recibido recompensas numerosas de la enseñanza incluyendo el reconocimiento nacional por la asociación americana de la gastroenterología mientras que los mentores de un asiento de AGA' investigan al escolar en 2007. Él ha servido como revisor del manuscrito para casi 40 diversos gorrones médicos y ha sido reconocido por los anales del remedio interno como uno de sus mejores revisores.

Él ha estado casado por casi 45 años a su tolerancia de la esposa y tienen tres familias de niños (Brandon y Keren Koretz, marca y Sherilyn Deming, y Justin y Daniela Koretz) con siete nietos. Él y la tolerancia viven en Granada Hills, California. Él está implicado en varias actividades de comunidad, incluyendo los albañiles libres y validados de California (para quién él ha esperado dos diversas oficinas del estado y ha desempeñado servicios en varios comités), del rito escocés de California (en cuál él es el presidente del comité de la beca y se ha concedido el honor más alto, los 33 grados de esard organización), de la junta directiva de desarrollar a una sociedad responsable, educada y moral (una organización caritativa que concede becas a merecer a diplomados de High School secundaria), y de la junta directiva de la misión de medianoche en el área del barrio bajo de Los Ángeles.


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Last Updated: Jun 25, 2019

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