Comment Paclitaxel fonctionne

Des cellules tumorales cancéreuses sont caractérisées par leur vitesse rapide de la division cellulaire, qui n'est plus réglée comme en tissus normaux. Les cellules somatiques du fuselage subissent normalement une période de repos pendant la phase G0 de la mitose, et ne la différencient dans les cellules fonctionnelles plus capables pour se diviser.

En cas de tumeurs actives, les cellules sont activées par les kinases spécifiques (enzymes qui ajoutent des groupes de phosphate à d'autres molécules) et entrent dans une phase de la prolifération implacable. De telles cellules manifestent type des anomalies dans les mécanismes qui règlent la division cellulaire, la différenciation et la survie normales.

Facilitaient ces modifications, les cellules malignes montrent que des signes d'altération morphologique et cytosquelettique. La prévention d'une telle restructuration et division cellulaire suivante est un mécanisme principal du paclitaxel de médicament, qui lui effectue un traitement efficace pour les cancers agressifs.

Affectation du fonctionnement des microtubules

Généralement les protéines de structure ne représentent pas les objectifs importants de médicament. Une des exceptions est une protéine nommée tubulin, un hétérodimère constitué par un alpha et sous-unité bêta avec l'identité de séquence de 40% et les structures en trois dimensions pratiquement identiques.

Tubulin polymérise dans petits tubes appelés les les microtubules, qui sont responsables de la mitose, des mouvements de cellules, de la conservation de la forme de cellules, de la boîte de vitesses de signe, ainsi que du trafic intracellulaire des organelles et des macromolécules. Les microtubules résultent de l'en kit longitudinal spécifique des dimères de tubulin pour former les protofilaments, qui interactif pour constituer la paroi de ces structures.

Paclitaxel stabilise des microtubules et réduit leur dynamicity, introduisant l'arrêt de mitotique et la mort cellulaire. À la différence d'autres médicaments qui agissent sur des microtubules et induisent le démontage des microtubules (par exemple alcaloïdes de vinca), les poussées de paclitaxel la polymérisation du tubulin et la surproduction des microtubules. Le médicament grippe aux acides aminés du N-terminal 31 de la sous-unité de bêta-tubulin dans le microtubule.

Par conséquent les microtubules qui sont formés sous l'influence du paclitaxel sont exceptionnellement stables et dysfonctionnels, entraînant la mort de la cellule par l'intermédiaire de la perturbation de la dynamique normale de microtubule et des procédés interphase indispensables. Tout simplement, une cellule affectée peut plus n'employer son propre cytosquelette d'une façon flexible.

D'autres modes d'action

Davantage de recherche a prouvé que le médicament de paclitaxel joue un rôle indispensable en grippant à un anti-apoptic agent qui évite la mort cellulaire, Bcl-2 (lymphome de lymphocyte B 2), et arrêt de son fonctionnement. Le médicament attaque les résidus sérine au site 70 et 87 tandis qu'ils agissent sur des microtubules ; pour cette raison étant un poison de tubule, ce médicament peut également détruire les cellules cancéreuses qui expriment le Bcl-2.

Paclitaxel induit l'expression des gènes pour l'alpha de facteur de nécrose tumorale (TNF-α) et l'interleukine 1, ainsi que plusieurs autres gènes inductibles dans les macrophages. Il entraîne une réduction de l'expression extérieure des récepteurs TNF-α aussi bien. De telles propriétés ajoutent de manière significative à son efficacité antitumorale.

En plus de son mode principal d'action comme stabilizator de microtubule, le paclitaxel peut également agir en tant que balai moléculaire en séquestrant le tubulin libre, de ce fait effectivement épuisant l'offre des cellules en monomères et dimères de tubulin. Cette activité peut également déclencher l'apoptose (le procédé de la mort cellulaire programmée).

Mécanismes de résistance acquise

L'efficacité du paclitaxel est sensiblement limitée par le développement de la résistance acquise. Deux principaux mécanismes de résistance ont été décrits pour ce médicament. Quelques tumeurs sont connues pour contenir des sous-unités de tubulin avec une capacité réduite de polymériser dans des microtubules et le régime par nature lent de l'assemblage de microtubule, qui peut être normalisé par le paclitaxel et d'autres taxanes.

Dans le deuxième mécanisme, phosphoglycoproteins de membrane qui fonctionnent pendant que des pompes de médicament-flux sont amplifiées. Le phénotype multirésistant des cellules tumorales peut avoir comme conséquence les divers niveaux de croix-résistance aux produits naturels avec les structures encombrantes, c.-à-d. un groupe des médicaments où le paclitaxel peut être aussi bien trouvé.

La recherche récente a montré à cela une expression accrue de TNFAIP1 (la protéine alpha-induite de facteur de nécrose tumorale 1) a comme conséquence la résistance acquise au paclitaxel. TNFAIP1 concurrence le paclitaxel pour gripper aux bêta-tubulin, évitant consécutivement la polymérisation de tubulin, l'arrestation de cycle cellulaire et la mort cellulaire éventuelle.

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Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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