Come Paclitaxel funziona

Le celle del tumore cancerogeno sono caratterizzate dalla loro tariffa rapida di divisione cellulare, che più non è gestita come in tessuti normali. I somatociti dell'organismo subiscono normalmente un periodo di riposo durante la fase G0 della mitosi e non si differenziano nelle celle funzionali più capaci per dividersi.

Nel caso dei tumori attivi, le celle sono attivate dalle chinasi specifiche (enzimi che aggiungono i gruppi del fosfato ad altre molecole) e forniscono una fase di proliferazione implacabile. Tali celle video tipicamente le anomalie nei meccanismi che regolamentano la divisione cellulare, la differenziazione e la sopravvivenza normali.

Per accomodare questi cambiamenti, le celle maligne danno segni delle alterazioni morfologiche e citoscheletriche. La prevenzione di tali ristrutturazione e divisione cellulare successiva è un meccanismo chiave del paclitaxel della droga, che gli rende un efficace trattamento per i cancri aggressivi.

Pregiudicare la funzione dei microtubuli

Le proteine strutturali non rappresentano generalmente gli obiettivi importanti della droga. Una delle eccezioni è una proteina nominata tubulina, un heterodimer costituito da un'alfa e beta-sottounità con l'identità di sequenza di 40% e le strutture tridimensionali virtualmente identiche.

La tubulina polimerizza nei piccoli tubi chiamati microtubuli, che sono responsabili della mitosi, dei movimenti delle cellule, della conservazione di forma delle cellule, della trasmissione del segnale come pure del traffico intracellulare degli organelli e delle macromolecole. I microtubuli risultano dall'auto-installazione longitudinale specifica dei dimeri della tubulina per formare i protofilaments, che interattivo costituire la parete di queste strutture.

Paclitaxel stabilizza i microtubuli e diminuisce la loro dinamicità, promuovendo la morte mitotica delle cellule e di arresto. A differenza di altre droghe che agiscono sui microtubuli ed inducono lo smontaggio dei microtubuli (per esempio alcaloidi della vinca), le spinte del paclitaxel la polimerizzazione di tubulina e la sovrapproduzione dei microtubuli. La droga lega agli amminoacidi del N-terminale 31 dell'sottounità della beta-tubulina nel microtubulo.

Quindi i microtubuli che sono formati sotto l'influenza di paclitaxel sono eccezionalmente stabili e disfunzionali, causando la morte della cella via la rottura della dinamica normale del microtubulo e dei trattamenti vitali di interfase. Messa semplicemente, una cella commovente può più non utilizzare il suo proprio citoscheletro in un modo flessibile.

Altri modi di atto

Ulteriore ricerca ha indicato che la droga del paclitaxel svolge un ruolo vitale legando ad un agente anti--apoptic che impedisce la morte delle cellule, Bcl-2 (linfoma delle cellule 2) e fermare la sua funzione. La droga attacca i residui della serina ai siti 70 e 87 mentre agiscono sui microtubuli; quindi essendo un veleno del tubulo, questa droga può anche uccidere le cellule tumorali che esprimono Bcl-2.

Paclitaxel induce l'espressione dei geni per l'alfa di fattore di necrosi tumorale (TNF-α) e l'interleuchina 1 come pure parecchi altri geni viscoelastici in macrofagi. Causa una riduzione dell'espressione di superficie dei ricevitori di TNF-α pure. Tali beni aggiungono significativamente alla sua efficacia antitumorale.

Oltre al suo modo principale di atto come stabilizator del microtubulo, il paclitaxel può anche fungere da zazzera molecolare sequestrando la tubulina libera, così efficacemente vuotando l'offerta delle cellule dei monomeri e dei dimeri della tubulina. Questa attività può anche avviare il apoptosis (il trattamento della morte programmata delle cellule).

Meccanismi di resistenza acquistata

L'efficacia di paclitaxel è limitata significativamente tramite lo sviluppo della resistenza acquistata. Due meccanismi principali della resistenza sono stati descritti per questa droga. Alcuni tumori sono conosciuti per contenere gli sottounità della tubulina con una capacità diminuita di polimerizzare nei microtubuli e nella tariffa inerentemente lenta del raduno del microtubulo, che può essere normalizzata da paclitaxel e da altri taxani.

Nel secondo meccanismo, phosphoglycoproteins della membrana che funzionano mentre le pompe del droga deflusso sono ampliate. Il fenotipo multidrug-resistente delle celle del tumore può provocare i vari livelli di resistenza crociata ai prodotti naturali con le strutture ingombranti, cioè un gruppo delle droghe in cui il paclitaxel può essere trovato pure.

La ricerca recente ha indicato che un'espressione aumentata di TNFAIP1 (da proteina indotta da alfa di fattore di necrosi tumorale 1) provoca la resistenza acquistata a paclitaxel. TNFAIP1 fa concorrenza a paclitaxel per legare abeta-tubulina, impedente a sua volta la polimerizzazione della tubulina, l'arresto del ciclo cellulare e l'ultima morte delle cellule.

Sorgenti

  1. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199504133321507
  2. http://www.pnas.org/content/103/27/10166.full
  3. https://honors.usf.edu/documents/Thesis/U37713068.pdf
  4. http://cancerres.aacrjournals.org/content/54/22/5779.long
  5. http://www.pharmatutor.org/articles/review-on-role-of-paclitaxel-in-cancer-mechanism-and-enhanced-bioavailability
  6. http://www.nature.com/onc/journal/v33/n25/full/onc2013299a.html

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Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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