Como Paclitaxel trabalha

As pilhas do tumor cancerígeno são caracterizadas por sua taxa rápida de divisão de pilha, que é controlada já não como em tecidos normais. As pilhas somáticas do corpo submetem-se normalmente a um período de descanso durante a fase G0 da cariocinese, e diferenciam-se nas pilhas funcionais já não capazes para dividir-se.

Em caso dos tumores activos, as pilhas são activadas pelas quinase específicas (enzimas que adicionam grupos do fosfato a outras moléculas) e incorporam uma fase de proliferação implacável. Tais pilhas indicam tipicamente anomalias nos mecanismos que regulam a divisão, a diferenciação e a sobrevivência normais de pilha.

A fim acomodar estas mudanças, as pilhas malignos mostram sinais de alterações morfológicas e cytoskeletal. A prevenção de tais reestruturação e divisão de pilha subseqüente é um mecanismo chave do paclitaxel da droga, que lhe faz um tratamento eficaz para cancros agressivos.

Afetando a função dos microtubules

Geralmente, as proteínas estruturais não representam alvos importantes da droga. Uma das exceções é uma proteína nomeada tubulin, um heterodimer formado por um alfa e beta-subunidade com identidade da seqüência de 40% e estruturas tridimensionais virtualmente idênticas.

Tubulin polimeriza nas câmaras de ar pequenas chamadas os microtubules, que são responsáveis para a cariocinese, os movimentos da pilha, a preservação da forma da pilha, a transmissão do sinal, assim como o tráfico intracelular dos organelles e das macromoléculas. Os Microtubules elevaram do auto-conjunto longitudinal específico de dímero do tubulin para formar os protofilaments, que interactivo para constituir a parede destas estruturas.

Paclitaxel estabiliza microtubules e reduz seu dynamicity, promovendo a parada e a morte celular mitotic. Ao contrário de outras drogas que actuam em microtubules e induzem a desmontagem dos microtubules (por exemplo alcalóides do vinca), impulsos do paclitaxel a polimerização do tubulin e superproduçao dos microtubules. A droga liga aos ácidos aminados do N-terminal 31 da beta-tubulin subunidade no microtubule.

Daqui os microtubules que são formados sob a influência do paclitaxel são excepcionalmente estáveis e disfuncionais, causando a morte da pilha através do rompimento da dinâmica normal do microtubule e dos processos vitais da interfase. Posta simplesmente, uma pilha afetada pode já não usar seu próprio cytoskeleton em uma maneira flexível.

Outros modos de acção

Uma pesquisa mais adicional mostrou que a droga do paclitaxel joga um papel vital ligando a um anti-apoptic agente que impedisse a morte celular, o Bcl-2 (linfoma 2 da B-pilha), e a parada de sua função. A droga ataca os resíduos do serine no local 70 e 87 quando actuarem em microtubules; conseqüentemente sendo um veneno do tubule, esta droga pode igualmente matar as células cancerosas que expressam Bcl-2.

Paclitaxel induz a expressão dos genes para o alfa do factor de necrose de tumor (TNF-α) e o interleukin 1, assim como diversos outros genes inducible nos macrófagos. Causa uma redução na expressão de superfície dos receptors de TNF-α também. Tais propriedades adicionam significativamente a sua eficácia antitumorosa.

Além do que seu modo principal de acção como um stabilizator do microtubule, o paclitaxel pode igualmente actuar como um espanador molecular confiscando o tubulin livre, assim eficazmente esgotando a fonte da pilha de monómeros e de dímero do tubulin. Esta actividade pode igualmente provocar o apoptosis (o processo de morte celular programada).

Mecanismos da resistência adquirida

A eficácia do paclitaxel é limitada significativamente pela revelação da resistência adquirida. Dois mecanismos principais da resistência foram descritos para esta droga. Alguns tumores são sabidos para conter subunidades do tubulin com uma capacidade reduzida para polimerizar em microtubules e na taxa inerente lenta de reunião do microtubule, que pode ser normalizada pelo paclitaxel e pelos outros taxanes.

No segundo mecanismo, phosphoglycoproteins da membrana que funcionam enquanto as bombas do droga-eflúvio são amplificadas. O fenótipo multidrug-resistente de pilhas do tumor pode conduzir aos vários graus de cruz-resistência aos produtos naturais com estruturas volumosas, isto é um grupo das drogas onde o paclitaxel pode ser encontrado também.

A pesquisa recente mostrou que uma expressão aumentada de TNFAIP1 (proteína alfa-induzida 1 do factor de necrose de tumor) conduz à resistência adquirida ao paclitaxel. TNFAIP1 compete com o paclitaxel ligando a beta-tubulin, impedindo por sua vez a polimerização do tubulin, a apreensão do ciclo de pilha e a morte celular final.

Fontes

  1. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199504133321507
  2. http://www.pnas.org/content/103/27/10166.full
  3. https://honors.usf.edu/documents/Thesis/U37713068.pdf
  4. http://cancerres.aacrjournals.org/content/54/22/5779.long
  5. http://www.pharmatutor.org/articles/review-on-role-of-paclitaxel-in-cancer-mechanism-and-enhanced-bioavailability
  6. http://www.nature.com/onc/journal/v33/n25/full/onc2013299a.html

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Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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