Las células del tumor cacerígeno son caracterizadas por su índice rápido de división celular, que se controla no más como en tejidos normales. Las células somáticas de la carrocería experimentan normalmente un periodo de descanso durante la fase G0 de la mitosis, y lo distinguen en las células funcionales no más capaces para dividir.
En caso de tumores activos, las células son activadas por las cinasas específicas (enzimas que agregan grupos del fosfato a otras moléculas) e incorporan una fase de la proliferación implacable. Tales células visualizan típicamente anormalidades en los mecanismos que regulan la división celular normal, la diferenciación y la supervivencia.
Para acomodar estos cambios, las células malas muestran los signos de cambios morfológicos y citoesqueléticos. La prevención de tal reestructuración y división celular subsiguiente es un mecanismo dominante del paclitaxel de la droga, que le hace un tratamiento efectivo para los cánceres agresivos.
Afectar a la función de microtubules
Las proteínas estructurales no representan generalmente objetivos importantes de la droga. Una de las anomalías es una proteína nombrada tubulin, un heterodimer formado por una alfa y beta-subunidad con identidad de la serie del 40% y las estructuras tridimensionales virtualmente idénticas.
Tubulin se polimeriza en los pequeños tubos llamados los microtubules, que son responsables de mitosis, de movimientos de la célula, de la preservación de la forma de la célula, de la transmisión de la señal, así como del tráfico intracelular de organelos y de macromoléculas. Los Microtubules se presentan del uno mismo-montaje longitudinal específico de los dimeros del tubulin para formar los protofilaments, que interactivo constituir la pared de estas estructuras.
Paclitaxel estabiliza microtubules y reduce su dynamicity, ascendiendo alto y muerte celular mitotic. A diferencia de otras drogas que actúan en microtubules e inducen el desmontaje de los microtubules (por ejemplo alcaloides del vinca), alzas del paclitaxel la polimerización del tubulin y la superproducción de microtubules. La droga ata a los aminoácidos de la N-terminal 31 de la subunidad beta-tubulin en el microtubule.
Por lo tanto los microtubules que se forman bajo los efectos de paclitaxel son excepcionalmente estables y disfuncionales, causando la muerte de la célula vía la desorganización de la dinámica normal del microtubule y de los procesos vitales de la interfase. Puesta simple, una célula afectada puede utilizar no más su propio citoesqueleto en una manera flexible.
Otras maneras de la acción
La investigación adicional ha mostrado que la droga del paclitaxel desempeña un papel vital atando a un agente anti-apoptic que prevenga la muerte celular, Bcl-2 (linfoma del linfocito B 2), y detención de su función. La droga ataca los residuos de la serina en el sitio 70 y 87 mientras que actúan en microtubules; por lo tanto siendo un veneno del túbulo, esta droga puede también matar a las células cancerosas que expresan Bcl-2.
Paclitaxel induce la expresión de los genes para la alfa del factor de necrosis de tumor (TNF-α) y el interleukin 1, así como varios otros genes inducibles en macrófagos. Causa una reducción en la expresión superficial de los receptores de TNF-α también. Tales propiedades agregan importante a su eficacia antitumores.
Además de su manera principal de la acción como stabilizator del microtubule, el paclitaxel puede también actuar como fregona molecular secuestrando tubulin libre, así efectivo agotando el abastecimiento de la célula de monómeros y de dimeros del tubulin. Esta actividad puede también accionar el apoptosis (el proceso de la muerte celular programada).
Mecanismos de la resistencia detectada
La eficacia del paclitaxel es limitada importante por el revelado de la resistencia detectada. Dos mecanismos principales de resistencia se han descrito para esta droga. Algunos tumores se saben para contener subunidades del tubulin con una capacidad reducida de polimerizarse en microtubules y el índice intrínsecamente lento de reunión del microtubule, que se puede normalizar por el paclitaxel y otros taxanes.
En el segundo mecanismo, phosphoglycoproteins de la membrana que funcionan mientras que se amplifican las bombas de la droga-emanación. El fenotipo multidrug-resistente de las células del tumor puede dar lugar a los diversos grados de resistencia cruzada a los productos naturales con las estructuras abultadas, es decir un grupo de las drogas donde el paclitaxel se puede encontrar también.
La investigación reciente ha mostrado que una expresión creciente de TNFAIP1 (el factor de necrosis de tumor alfa-indujo resultados de la proteína 1) en resistencia detectada al paclitaxel. TNFAIP1 compite con el paclitaxel para atar a beta-tubulin, previniendo a su vez la polimerización del tubulin, la detención del ciclo celular y la muerte celular final.
Fuentes
- http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199504133321507
- http://www.pnas.org/content/103/27/10166.full
- https://honors.usf.edu/documents/Thesis/U37713068.pdf
- http://cancerres.aacrjournals.org/content/54/22/5779.long
- http://www.pharmatutor.org/articles/review-on-role-of-paclitaxel-in-cancer-mechanism-and-enhanced-bioavailability
- http://www.nature.com/onc/journal/v33/n25/full/onc2013299a.html
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