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Como um SARS-CoV-2 Virion liga a ACE2?

Os estudos no coronavirus novo 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) mostraram que estas partículas do vírus podem me ligar aos pneumocytes alveolares dos seres humanos com sua interacção com o angiotensin que converto o receptor da superfície da enzima 2 (ACE2).

Vírus SarsCOV2 que liga a ACE-2Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Que é o receptor ACE2?

ACE2 é um peptidase que seja activo e expressado na maioria de tecidos; contudo, o rim, o endothelium, os pulmões, e o coração têm a expressão a mais alta de ACE2 durante todo o corpo.

O papel principal de ACE2 é a degradação do angiotensin II dentro do sistema do renin-angiotensin (RAS). O RAS, que regula a circulação sanguínea, a pressão sanguínea, o natriuresis, e o controle de volume do sangue, é compreendido de diversos componentes diferentes que permitem o corpo ter uma resposta coordenada aos disparadores diferentes.

Por exemplo, angiotensin eu sou metabolizado por ACE para formar o angiotensin II, que é metabolizado então subseqüentemente por ACE2.

ACE2 e os pulmões

Dentro dos pulmões, ACE2 tem uma responsabilidade crucial em regular a produção de circular o angiotensin II, assim como diversos outros tipos de moléculas do angiotensin. Quando um paciente é hypoxic, o angiotensin II pode promover o vasoconstriction pulmonar, que pode contribuir ao desvio nos pacientes com ferimento da pneumonia ou de pulmão.

Comparativamente, o edema pulmonar pode mais ser exasperado pela produção aumentada do angiotensin II, como esta hormona do peptide pode aumentar a permeabilidade vascular, reservando desse modo ainda mais fluido acumular-se dentro dos pulmões.

Dividindo anormalmente níveis elevados de níveis do angiotensin II dentro dos pulmões, ACE2 pode abrandar estes tipos de respostas extremas para impedir que dano de pulmão permanente ocorra.

SARS-CoV e ACE2

A entrada de SARS-CoV-2 em pilhas de anfitrião é pela maior parte dependente da glicoproteína do ponto (s) actual da superfície desta partícula do vírus, porque liga aos receptors da pilha de anfitrião para permitir a fusão entre a membrana viral e a membrana de pilha do anfitrião a ocorrer.

Ao estudar os SARS-CoV que espalhou rapidamente em todo o mundo em 2002, os pesquisadores encontraram que a proteína de S deste vírus associa com o ACE2.

Contudo, tem-se determinado desde ser um insuficiente mecanismo da entrada para a infecção da pilha de anfitrião, porque a proteína de S precisa de ser processada e fendido mais em locais específicos pelos proteases da pilha de anfitrião para permitir a fusão viral total da membrana.

Mais especificamente, a entrada dos SARS-CoV com o endocytosis é mais dependente da acção da catepsina do protease do cysteine que esta presente dentro dos lisosomas.

Embora ACE2 não fosse mostrado para ter um efeito directo na entrada dos SARS-CoV em pilhas de anfitrião, os estudos diferentes sugeriram que o emperramento da proteína de S deste vírus a ACE2 pudesse provocar uma mudança na estrutura tridimensional desta glicoproteína viral. Esta mudança estrutural pode expr um local da segmentação que aumente a susceptibilidade do vírus à segmentação pela catepsina L, aumentando desse modo a fusão viral dentro das pilhas de anfitrião.

SARS-CoV-2 e ACE2

A proteína de S de ambos os SARS-CoV e SARS-CoV-2 é compreendida de duas regiões funcionais conhecidas como o S1 e o S2. Considerando que as subunidades diferentes do domínio S1 são responsáveis para a associação e a estabilização do receptor, o domínio S2 promove os rearranjos estruturais que são necessários para a fusão das membranas viral e do anfitrião de pilha.

Para SARS-CoV e SARS-CoV-2, o domínio receptor-obrigatório (RBD) da região S1 é necessário para o emperramento destes virions a ACE2, contribuindo desse modo à capacidade destas partículas para causar a infecção da pilha de anfitrião.

Em relação aos SARS-CoV, SARS-CoV-2 parece ter uma vantagem funcional em relação ao ectodomain da proteína de S e de sua afinidade aos receptors ACE2 em pilhas de anfitrião. Calcula-se que SARS-CoV-2 tem uma afinidade ACE2 obrigatória do molar aproximadamente 15 nano (nM), que é a dobra até 20 mais altamente do que aquela dos SARS-CoV.

Os lotes da pesquisa têm aguçado para a seqüência de PRRAR furin-como o local da segmentação na proteína do ponto SARS-CoV-2 que é responsável para o transmissibility e a infectividade altos do vírus. Este local não está actual em outros beta coronaviruses da linhagem B, incluindo SARS-CoV, e faz provavelmente a interacção com ACE2 mais eficiente.

Virus-Receptor Interactions of Glycosylated SARS-CoV-2 Spike and Human ACE2 Receptor

Susceptibilidade aumentada a COVID-19

Além do que povos sobre a idade de 60, aqueles com condições do comorbid tais como a hipertensão, o diabetes e a doença cardiovascular (CVD) foram mostrados para sofrer de um curso clínico mais severo em relação aos pacientes contaminados sem comorbidities.

Desde que o RAS é afectado imediatamente pelas normas sanitárias que afetam ambo o sistema cardiovascular e rins, parece que o sistema actua como uma espada de gume duplo nos pacientes SARS-CoV-2.

Com tal fim, embora estes pacientes possam tirar proveito do facto de que suas normas sanitárias conduzem a um upregulation em ACE2, que poderia proteger contra dano de pulmão por SARS-CoV-2, este upregulation igualmente aumenta a susceptibilidade que estes indivíduos estarão contaminados e para sofrer finalmente de uns efeitos mais severos depois da exposição a este vírus.

Similarmente, os pacientes com circunstâncias respiratórias crônicas que conduzem ao downregulation de ACE2 puderam estar em um risco reduzido para contratar o vírus, visto que aqueles com outras circunstâncias respiratórias que fazem com que os níveis ACE2 estejam a níveis mais altos podem igualmente estar em um risco mais alto.

Referências

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Last Updated: Mar 15, 2021

Benedette Cuffari

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Benedette Cuffari

After completing her Bachelor of Science in Toxicology with two minors in Spanish and Chemistry in 2016, Benedette continued her studies to complete her Master of Science in Toxicology in May of 2018. During graduate school, Benedette investigated the dermatotoxicity of mechlorethamine and bendamustine; two nitrogen mustard alkylating agents that are used in anticancer therapy.

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