Génétique de syndrome de Joubert

Le syndrome classique de Joubert est caractérisé par la malformation distinctive cérébelleuse et de tronc cérébral appelée « le signe molaire de dent », hypotonie et retards du développement. La nomination « syndrome de Joubert et les troubles relatifs (JSRD) » est employée pour décrire des patients présentant des découvertes complémentaires, y compris la maladie rénale, l'affection hépatique, la dystrophie rétinienne, les colobomes oculaires, les hamartomes oraux, les anomalies endocriniennes, la maladie de Hirschsprung et une pléthore d'autres troubles.

Tandis que les catégories cliniques mentionnées ci-dessus demeurent importantes pour choisir les tests diagnostique adéquats et fournir des informations pronostiques, il doit mettre l'accent sur que le syndrome de Joubert représente une affection génétique. De ce fait le recensement des mutations géniques impliquées dans le développement de cette maladie est essentiel pour le contrôle diagnostique, prénatal et de transporteur, ainsi que la consultation précise de risque de récidive.

Mutations géniques et cils défectueux

Le syndrome de Joubert et les troubles relatifs sont provoqués par des mutations biallelic en au moins 19 gènes. Les nominations suivantes ont été affectées aux gènes impliqués (indiqués dans un ordre aléatoire) : TMEM67 (MKS3), NPHP1, CEP290 (NPHP6), CC2D2A, AHI1, RPGRIP1L, KIF7, ARL13B, INPP5E, TMEM216, TCTN1, TCTN2, TMEM237, OFD1, CEP41, C5orf42, TMEM138, TMEM231 et TCTN3.

Les produits de ces gènes sont des protéines connues ou soupçonnées pour jouer des rôles dans les cils appelés spécifiques de structures cellulaires. Les cils sont des structures microscopiques, liées par membrane, cheveu cheveu qui projettent de la surface des cellules et sont impliqués dans la signalisation chimique. Ils sont très importants pour la structure de la plupart des types de cellules, y compris des cellules du cerveau (neurones) et certaines cellules dans le foie et les reins.

Les mutations dans les gènes se sont associées au syndrome de Joubert et ont associé des troubles ont comme conséquence les problèmes avec la structure et le fonctionnement des cils. Comme résultat, des voies chimiques importantes de signalisation sont perturbées pendant le développement. Toujours, bien qu'on le croie que les cils défectueux sont responsables de la plupart des caractéristiques actuelles dans ce trouble, il est encore peu clair comment ils mènent aux anomalies du développement spécifiques.

La corrélation la plus intense jusqu'à présent entre les modifications spécifiques de gène et l'expression suivante de la maladie est entre les mutations MKS3 et cliniquement le trouble apparent de foie (hypertension portaile, transaminases élevées et fibrose de foie). Par conséquent tous les patients présentant le syndrome de Joubert et l'affection hépatique devraient être examinés pour les mutations MKS3.

Les corrélations entre le génotype et le phénotype concernant d'autres gènes ne sont pas comme intenses, mais sont de plus en plus expliquées dans la littérature. Par exemple, les personnes affectées avec les omissions NPHP1 manifestent invariablement la maladie rénale et la forme plus douce de la malformation de cerveau. En outre, une majorité de sujets avec les mutations AHI1 ont la dystrophie rétinienne ; cependant, la maladie rénale se produit dans seulement la fraction de elles.

Hérédité de syndrome de Joubert

Le syndrome de Joubert a une forme autosomique récessive d'hérédité, qui signifie que les deux copies d'un gène en chaque cellule sont frappées avec une mutation. Les parents de la personne affectée avec un tel état récessif autosomique chacun transportent une copie du gène muté, mais ils ne montrent pas des signes et des sympt40mes de l'état.

À la conception, chaque enfant de mêmes parents d'une personne affectée a une possibilité de 25% d'obtenir la condition si la forme autosomique récessive d'hérédité est responsable de la maladie. En outre, il y a une possibilité de 50% d'être un porteur asymptomatique, et une possibilité de 25% de l'affectation par la maladie et n'étant pas un transporteur.

Les rares cas du syndrome de Joubert sont hérités dans une configuration récessive de X-linked (telle que JSRD provoqué par mutation de gène OFD1). Le gène responsable est situé sur le chromosome X dans ces cas, qui est l'un des deux chromosomes sexuels.

Car les mâles ont seulement un chromosome X, il est suffisante donner droit une copie modifiée du gène en chaque cellule dans cette condition. Dans les femelles, une mutation devrait se produire dans les deux copies du gène pour entraîner le syndrome, comme ils transportent deux chromosomes de X. Par conséquent des mâles sont affectés par syndrome de Joubert de X-linked beaucoup plus fréquemment que des femelles. Une caractéristique d'hérédité de X-linked est que les pères ne peuvent pas réussir des traits de X-linked à leurs fils.

Puisque pas toutes les mutations sont encore recensées dans les patients présentant le syndrome de Joubert (ainsi que dans les patients avec JSRD), le diagnostic prénatal est encore limité à un sous-ensemble de familles. En pareil cas l'ultrason foetal et l'imagerie par résonance magnétique foetale peuvent être très utiles dans des grossesses à risque.

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Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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