La genetica di sindrome di Joubert

La sindrome classica di Joubert è caratterizzata dalla malformazione distintiva del tronco encefalico e cerebellare chiamata “il segno molare del dente„, ipotonia e more inerenti allo sviluppo. La designazione “sindrome di Joubert ed i disordini relativi (JSRD)„ è usata per descrivere i pazienti con i risultati supplementari, compreso la malattia renale, l'affezione epatica, la distrofia retinica, i colobomas oculari, gli amartomi orali, le anomalie endocrine, la malattia di Hirschsprung e una pletora di altri disordini.

Mentre le categorie cliniche suddette rimangono importanti per la scelta dei test diagnostici adeguati e fornire informazioni prognostiche, deve essere sottolineato che la sindrome di Joubert rappresenta una malattia genetica. Così identificare le mutazioni genetiche in questione nello sviluppo di questa malattia è cruciale per test diagnostico, prenatale e dei portafili come pure il consiglio accurato di rischio di ricorrenza.

Mutazioni genetiche e ciglia difettose

La sindrome di Joubert ed i disordini relativi sono causati dalle mutazioni biallelic in almeno 19 geni. Le seguenti designazioni sono state definite ai geni implicati (quotati in un ordine casuale): TMEM67 (MKS3), NPHP1, CEP290 (NPHP6), CC2D2A, AHI1, RPGRIP1L, KIF7, ARL13B, INPP5E, TMEM216, TCTN1, TCTN2, TMEM237, OFD1, CEP41, C5orf42, TMEM138, TMEM231 e TCTN3.

I prodotti di quei geni sono proteine conosciute o sospettate per svolgere i ruoli in strutture della cellula specifiche chiamate ciglia. Le ciglia sono strutture microscopiche, dirette a membrana, del tipo di capelli che aggettano dalla superficie delle celle e sono comprese nella segnalazione chimica. Sono molto importanti per la struttura della maggior parte dei tipi delle cellule, compreso le cellule cerebrali (neuroni) e le celle sicure nel fegato e nei reni.

Le mutazioni nei geni si sono associate con la sindrome di Joubert ed hanno collegato i disordini provocano i problemi con la struttura e la funzione delle ciglia. Di conseguenza, le vie chimiche importanti di segnalazione sono interrotte durante lo sviluppo. Eppure, sebbene sia creduto che le ciglia difettose siano responsabili della maggior parte delle funzionalità presenti in questo disordine, è ancora poco chiaro come piombo alle anomalie inerenti allo sviluppo specifiche.

La più forte correlazione fin qui fra i cambiamenti specifici del gene e l'espressione successiva della malattia è fra le mutazioni MKS3 e clinicamente il disordine evidente del fegato (ipertensione portale, transaminasi elevate e fibrosi del fegato). Di conseguenza tutti i pazienti con la sindrome di Joubert e l'affezione epatica dovrebbero essere esaminati a mutazioni MKS3.

Le correlazioni fra il genotipo ed il fenotipo che comprendono altri geni non sono come forti, ma sempre più sono dimostrate nella letteratura. Per esempio, le persone commoventi con le eliminazioni NPHP1 manifestano invariabilmente la malattia renale ed il modulo più delicato della malformazione del cervello. Inoltre, una maggioranza degli oggetti con le mutazioni AHI1 ha distrofia retinica; tuttavia, la malattia renale si presenta soltanto in frazione di loro.

Eredità della sindrome di Joubert

La sindrome di Joubert ha un reticolo recessivo autosomica dell'eredità, che significa che entrambe le copie di un gene in ogni cella direzione con una mutazione. I genitori della persona commovente con tale stato recessivo autosomica ciascuno portano una copia del gene mutato, ma non danno segni e sintomi dello stato.

Alla concezione, ogni fratello germano di una persona commovente ha una probabilità di 25% di ottenere la circostanza se il reticolo recessivo autosomica dell'eredità è responsabile della malattia. Inoltre, c'è una probabilità di 50% di essere un portatore asintomatico e una probabilità di 25% di non essere influenzato dalla malattia e non essendo i portafili.

I casi rari della sindrome di Joubert sono ereditati in un reticolo recessivo X-collegato (quale JSRD causato dalla mutazione del gene OFD1). Il gene causativo è situato sul cromosoma X in quei casi, che è uno dei due cromosomi sessuali.

Poichè i maschi hanno soltanto un cromosoma X, una copia alterata del gene in ogni cella è sufficiente da risultare con questa circostanza. In femmine, una mutazione dovrebbe accadere in entrambe le copie del gene per causare la sindrome, come portano due cromosomi X. Di conseguenza i maschi sono influenzati molto più frequentemente dalla sindrome X-collegata di Joubert delle femmine. Una caratteristica dell'eredità X-collegata è che i padri non possono passare i tratti X-collegati ai loro figli.

Poiché non tutte le mutazioni ancora sono identificate in pazienti con la sindrome di Joubert (come pure in pazienti con JSRD), la diagnosi prenatale ancora è limitata ad un sottoinsieme delle famiglie. In tali casi l'ultrasuono fetale e l'imaging a risonanza magnetica fetale possono essere molto utili nelle gravidanze a rischio.

Sorgenti

  1. http://www.gosh.nhs.uk/medical-information/search-for-medical-conditions/jouberts-syndrome/jouberts-syndrome-information/
  2. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/joubert-syndrome
  3. http://www.ojrd.com/content/5/1/20
  4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2804071/
  5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2797758/?report=classic
  6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1325/#joubert.Summary
  7. http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/suppl_2/R235.long

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Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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