Genética da síndrome de Joubert

A síndrome clássica de Joubert é caracterizada pela malformação distintiva cerebelar e de cérebro da haste chamada do “o sinal do dente molar”, hipotonia e atrasos desenvolventes. A designação de “síndrome Joubert e as desordens relacionadas (JSRD)” são usadas para descrever pacientes com os resultados adicionais, incluindo a doença renal, a infecção hepática, a distrofia retina, os colobomas da ocular, hamartoma orais, anomalias da glândula endócrina, doença de Hirschsprung e uma pletora de outras desordens.

Quando as categorias clínicas acima mencionadas permanecerem importantes para escolher testes de diagnóstico adequados e fornecer a informação prognóstica, deve-se sublinhar que a síndrome de Joubert representa uma desordem genética. Assim identificar as mutações genéticas envolvidas na revelação desta doença é crucial para o teste diagnóstico, pré-natal e do portador, assim como a assistência exacta do risco do retorno.

Mutações genéticas e pestanas defeituosas

A síndrome de Joubert e as desordens relacionadas são causadas por mutações biallelic pelo menos em 19 genes. As seguintes designações foram atribuídas aos genes implicados (alistados em um pedido aleatório): TMEM67 (MKS3), NPHP1, CEP290 (NPHP6), CC2D2A, AHI1, RPGRIP1L, KIF7, ARL13B, INPP5E, TMEM216, TCTN1, TCTN2, TMEM237, OFD1, CEP41, C5orf42, TMEM138, TMEM231 e TCTN3.

Os produtos daqueles genes são proteínas conhecidas ou suspeitadas para jogar papéis nas estruturas de pilha específicas chamadas pestanas. As pestanas são microscópicas, membrana-limite, cabelo-como as estruturas que se projectam da superfície das pilhas e são envolvidas na sinalização química. São muito importantes para a estrutura da maioria de tipos da pilha, incluindo neurónios (neurônios) e determinadas pilhas no fígado e nos rins.

As mutações nos genes associaram com a síndrome de Joubert e relacionaram desordens conduzem aos problemas com a estrutura e a função das pestanas. Em conseqüência, os caminhos químicos importantes da sinalização são interrompidos durante a revelação. Ainda, embora se acredite que as pestanas defeituosas são responsáveis para a maioria das características actuais nesta desordem, é ainda obscura como conduzem às anomalias desenvolventes específicas.

A correlação a mais forte até agora entre mudanças específicas do gene e a expressão subseqüente da doença está entre as mutações MKS3 e clìnica a desordem aparente do fígado (hipertensão portal, transaminases elevados e fibrose do fígado). Conseqüentemente todos os pacientes com síndrome de Joubert e infecção hepática devem ser testados para as mutações MKS3.

As correlações entre o genótipo e o fenótipo que envolvem outros genes não são como fortes, mas são demonstradas cada vez mais na literatura. Por exemplo, os indivíduos afetados com supressões NPHP1 manifestam invariàvel a doença renal e um formulário mais suave da malformação do cérebro. Também, uma maioria dos assuntos com mutações AHI1 tem a distrofia retina; contudo, a doença renal ocorre somente na fracção delas.

Herança da síndrome de Joubert

A síndrome de Joubert tem um teste padrão recessivo autosomal da herança, que significa que ambas as cópias de um gene em cada pilha estão golpeadas com uma mutação. Os pais do indivíduo afetado com tal condição recessivo autosomal cada um levam uma cópia do gene transformado, mas não mostram sinais e sintomas da condição.

Na concepção, cada irmão de um indivíduo afetado tem uma possibilidade de 25% de obter a circunstância se o teste padrão recessivo autosomal da herança é responsável para a doença. Também, há uma possibilidade de 50% de estar um portador assintomático, e uma possibilidade de 25% da afectação pela doença e não estando um portador.

Os casos raros da síndrome de Joubert são herdados em um teste padrão recessivo X-ligado (tal como JSRD causado pela mutação do gene OFD1). O gene causal é ficado situado no cromossoma de X nos casos, que é um dos dois cromossomas de sexo.

Porque os homens têm somente um cromossoma de X, uma cópia alterada do gene em cada pilha é suficiente de resultar com esta circunstância. Nas fêmeas, uma mutação teria que ocorrer em ambas as cópias do gene para causar a síndrome, como levam dois cromossomas de X. Conseqüentemente os homens são afectados pela síndrome X-ligada de Joubert muito mais freqüentemente do que fêmeas. Uma característica da herança X-ligada é que os pais não podem passar traços X-ligados a seus filhos.

Desde que não todas as mutações são identificadas ainda nos pacientes com síndrome de Joubert (assim como nos pacientes com JSRD), o diagnóstico pré-natal é limitado ainda a um subconjunto das famílias. Nesses casos o ultra-som fetal e a ressonância magnética fetal podem ser muito úteis em risco em gravidezes.

Fontes

  1. http://www.gosh.nhs.uk/medical-information/search-for-medical-conditions/jouberts-syndrome/jouberts-syndrome-information/
  2. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/joubert-syndrome
  3. http://www.ojrd.com/content/5/1/20
  4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2804071/
  5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2797758/?report=classic
  6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1325/#joubert.Summary
  7. http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/suppl_2/R235.long

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Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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