Genética del síndrome de Joubert

El síndrome clásico de Joubert es caracterizado por la malformación cerebelosa y del tronco del encéfalo distintiva llamada el “signo molar del diente”, hipotonía y los retrasos de desarrollo. La designación “síndrome de Joubert y los desordenes relacionados (JSRD)” se utiliza para describir a pacientes con conclusión adicionales, incluyendo enfermedad de riñón, enfermedad del higado, distrofia retiniana, colobomas oculares, amartomas orales, anormalidades endocrinas, la enfermedad de Hirschsprung y una plétora de otros desordenes.

Mientras que las categorías clínicas ya mencionadas siguen siendo importantes para elegir pruebas diagnósticas adecuadas y ofrecer la información pronóstica, debe ser acentuado que el síndrome de Joubert representa un desorden genético. Así determinar las mutaciones de gen implicadas en el revelado de esta enfermedad es crucial para la prueba diagnóstica, prenatal y de la onda portadora, así como el asesoramiento exacto del riesgo de la repetición.

Mutaciones de gen y cilios defectuosos

El síndrome de Joubert y los desordenes relacionados son causados por mutaciones biallelic en por lo menos 19 genes. Las designaciones siguientes se han destinado a los genes implicados (enumerados en una orden al azar): TMEM67 (MKS3), NPHP1, CEP290 (NPHP6), CC2D2A, AHI1, RPGRIP1L, KIF7, ARL13B, INPP5E, TMEM216, TCTN1, TCTN2, TMEM237, OFD1, CEP41, C5orf42, TMEM138, TMEM231 y TCTN3.

Los productos de esos genes son proteínas sabidas o sospechosas para desempeñar papeles en las estructuras de célula específicas llamadas los cilios. Los cilios son microscópicos, membrana-salto, pelo-como las estructuras que proyectan de la superficie de células y están implicados en la transmisión de señales química. Son muy importantes para la estructura de la mayoría de los tipos de la célula, incluyendo las neuronas (neuronas) y ciertas células en el hígado y los riñones.

Las mutaciones en los genes se asociaron al síndrome de Joubert y relacionaron desordenes dan lugar a problemas con la estructura y la función de cilios. Como consecuencia, los caminos químicos importantes de la transmisión de señales se rompen durante el revelado. No obstante, aunque se crea que los cilios defectuosos son responsables la mayor parte de las características presentes en este desorden, es todavía no entendible cómo llevan a las anormalidades de desarrollo específicas.

La correlación más fuerte hasta la fecha entre los cambios específicos del gen y la expresión subsiguiente de la enfermedad está entre las mutaciones MKS3 y clínico el desorden evidente del hígado (hipertensión porta, aminotransferasas elevadas y fibrosis del hígado). Por lo tanto todos los pacientes con el síndrome de Joubert y la enfermedad del higado deben ser probados para las mutaciones MKS3.

Las correlaciones entre el genotipo y el fenotipo que implican otros genes no están como fuertes, sino se demuestran cada vez más en la literatura. Por ejemplo, los individuos afectados con las supresiones NPHP1 manifiestan invariable enfermedad renal y una forma más suave de la malformación del cerebro. También, una mayoría de temas con las mutaciones AHI1 tiene distrofia retiniana; sin embargo, la enfermedad renal ocurre en solamente la fracción de ellas.

Herencia del síndrome de Joubert

El síndrome de Joubert tiene una configuración recesiva de un autosoma de la herencia, que significa que ambas copias de un gen en cada célula están golpeadas con una mutación. Los padres del individuo afectado con tal condición recesiva de un autosoma cada uno llevan una copia del gen transformado, pero no muestran signos y los síntomas de la condición.

En el concepto, cada hermano de un individuo afectado tiene una ocasión del 25% de conseguir la condición si la configuración recesiva de un autosoma de la herencia es responsable de la enfermedad. También, hay una ocasión del 50% de ser una onda portadora asintomática, y una ocasión del 25% de no ser afectado por la enfermedad y no siendo una onda portadora.

Los casos raros del síndrome de Joubert se heredan en una configuración recesiva X-conectada (tal como JSRD causado por la mutación del gen OFD1). El gen causativo está situado en el cromosoma X en esos casos, que es uno de los dos cromosomas de sexo.

Pues los varones tienen solamente un cromosoma X, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente resultar con esta condición. En hembras, una mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para causar el síndrome, como llevan dos cromosomas de X. Por lo tanto el síndrome X-conectado de Joubert afectan a los varones mucho más con frecuencia que hembras. Una característica de la herencia X-conectada es que los padres no pueden pasar rasgos X-conectados a sus hijos.

Puesto que no todas las mutaciones todavía se determinan en pacientes con el síndrome de Joubert (así como en pacientes con JSRD), la diagnosis prenatal todavía se limita a un subconjunto de familias. En estos casos el ultrasonido fetal y la proyección de imagen de resonancia magnética fetal pueden ser muy útiles en embarazos en peligro.

Fuentes

  1. http://www.gosh.nhs.uk/medical-information/search-for-medical-conditions/jouberts-syndrome/jouberts-syndrome-information/
  2. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/joubert-syndrome
  3. http://www.ojrd.com/content/5/1/20
  4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2804071/
  5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2797758/?report=classic
  6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1325/#joubert.Summary
  7. http://hmg.oxfordjournals.org/content/14/suppl_2/R235.long

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Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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