Mécanisme d'inhibiteur de MEK d'action, d'effets secondaires, et d'utilisations

Saut à :

Le mélanome métastatique est un cancer mortel pour lequel la chimiothérapie conventionnelle fournit peu d'indemnité. Cependant, des traitements plus neufs concernant une voie appelée la voie mitogène-activée (MAPK) de protéine kinase ont expliqué la réussite en induisant la rémission.

La voie de MAPK se nomme plus exactement la voie de RAS-RAF-MEK-ERK, et concerne le règlement de la prolifération cellulaire et de la survie. Elle est constitutionnellement trop active dans 30% de cancers. Deux enzymes dans cette voie, à savoir, BRAF et MEK, sont des kinases d'objectif qui jouent des rôles essentiels dans le cycle cellulaire.

Les premiers traitements pour viser cette voie étaient des inhibiteurs de BRAF, mais la qualité intrinsèque et la résistance acquise de tumeur ont rapidement mené à l'échec de demande de règlement par la remise en service de la voie de MAPK. Les inhibiteurs de MEK ont apparu pour surmonter partiellement ces mécanismes de résistance et sont maintenant employés en combination avec des inhibiteurs de BRAF pour étendre le temps à la résistance.

Le MEK est une doubles thréonine/tyrosine kinase de spécificité, soi-disant de la kinase de la condition MAPK/ERK. C'est un effecteur principal de la cascade trois-posée de signalisation de RAS/RAF/MEK/ERK, exprimé par sept gènes de MAPK1 à MAPK7.

Les inhibiteurs de MEK grippent à et empêchent le MEK, empêchant la signalisation MEK-dépendante de cellules. Cette inhibition mène à la mort cellulaire et à l'inhibition de la croissance tumorale. Ce sont des inhibiteurs obligatoires allostériques de MEK qui empêchent ou seul MEK1, ou MEK1 et MEK2.

MEK1 ou protéine mitogène-activée de la kinase 1 de protéine kinase (lapin). Des inhibiteurs de MEK sont employés dans la demande de règlement du cancer et comprennent le cobimetinib et le trametinib. rendu 3D de l
MEK1 ou protéine mitogène-activée de la kinase 1 de protéine kinase (lapin). Des inhibiteurs de MEK sont employés dans la demande de règlement du cancer et comprennent le cobimetinib et le trametinib. rendu 3D de l'entrée 5kkr d'APB. - Crédit d'illustration : molekuul_be/Shutterstock

Quel est le mécanisme de l'action des inhibiteurs de MEK ?

La voie de MAPK est une cascade intracellulaire de signalisation qui est impliquée dans la prolifération et la survie des cellules tumorales. Beaucoup de mutations entraînent le développement du cancer en activant cette voie, y compris des mutations de BRAF et de NRAS. Le MEK est une protéine kinase en aval qui peut être visée pour éviter la remise en service de la voie de MAPK en présence des mutations de BRAF ou de RAS.

Normalement, l'activation ERK1/2 commence un grand choix de voies cellulaires et nucléaires, tout en également empêchant l'activité de RAF par une boucle de contre-réaction pour moduler l'activité de la voie de MAPK. L'inhibition MEK1/2 inactive ERK1/2 et enlève également l'inhibition de contrôle par retour de l'information sur le RAF.

Les médicaments qui empêchent sélecteur les enzymes de MEK peuvent empêcher l'accroissement et induire la mort des cellules en présence de ces mutations.

La sélectivité des inhibiteurs de MEK est due à leur grippement d'un seul site près de la poche obligatoire d'ATP de la protéine kinase. De cette façon, malgré le fait que l'accepteur d'ATP est hautement économisé, les inhibiteurs de MEK ne gripperont à aucune autre protéine kinase mais peuvent mettre à jour leur spécificité élevée de gripper. Ils empêchent le fonctionnement de kinase de cette protéine en induisant les modifications conformationnelles qui limitent le mouvement de la boucle d'activation par laquelle la kinase est activée. Ceci réduit le régime de la phosphorylation RAF-assistée de MEK, laissant l'enzyme verrouillée dans une condition catalytiquement inactive. Ceci arrête la voie de signalisation.

Ainsi, MEK1/2 est hautement sélecteur en inactivant ERK1/2 mais lames d'autres voies de signalisation intactes. De plus, les moyens de l'accepteur non-ATP qu'elles n'ont pas besoin type de concurrencer l'ATP, qui est présent dans très des grands nombres à l'intérieur des cellules. On a également conçu un inhibiteur ATP-compétitif neuf qui est efficace dans les mutants qui manifestent la résistance au médicament aux inhibiteurs ATP-non-compétitifs.

Les avantages d'employer le traitement d'inhibiteur de la combinaison MEK avec un inhibiteur de BRAF est la survie progressive étape accrue et la toxicité inférieure, en comparaison avec seuls ce dernier.

Quels sont les effets secondaires des inhibiteurs de MEK ?

Les effets indésirables avec des inhibiteurs de MEK se produisent dans deux étapes : immédiat (dans des jours d'amorçage du traitement) et continuel (après plusieurs mois de l'exposition). Les toxicités douces n'ont pas besoin d'interrompre la demande de règlement, mais le modéré aux effets inverses sévères peut avoir besoin de la suppression temporaire des médicaments et du re-amorçage après la définition de la réaction. Un tel arrêt des périodes de demande de règlement pour faire court ne semble pas affecter des résultats. Dans quelques études sur des souris, le dosage intermittent a été associé à la survie améliorée, et peut-être à moins de toxicité.

Les inhibiteurs MEK1/MEK2 ont une tendance d'entraîner une éruption papulopustular, vue dans 57% de patients.  D'autres effets secondaires comprennent la diarrhée dans 43%, alors qu'on observe l'oedème périphérique dans 26%. Des effets inverses plus sérieux comprennent l'hypertension dans 12%, l'éruption dans 8%, et la fatigue dans 4%.

Les niveaux (CPK) de créatine phosphokinase sont élevés dans quelques patients, cependant sans n'importe quelle preuve des procédés de maladie sous-jacente tels que la rhabdomyolyse.

On observe également des tests de fonction hépatique anormaux et la pneumonite, assimilé aux inhibiteurs immunisés de point de reprise et aux inhibiteurs PD-1. L'apparence de la toux, difficulté dans les signes respirants ou anormaux de poitrine doit être continuée avec la radiographie du thorax ou une tomodensitométrie de la poitrine, et si la pneumonite est présente, la demande de règlement doit être arrêtée pendant un certain temps au moins.

La toxicité oculaire, comportant trembler de la visibilité et de chorioretinopathy réversible (particulièrement rétinopathie séreuse centrale, CSR) est une autre caractéristique de la toxicité d'inhibiteur de MEK. Parmi ces derniers, l'occlusion rétinienne de veine est irréversible. Pour cette raison, une inspection ophthalmologique de ligne zéro devrait être enregistrée. Si n'importe quel trouble visuel se produit, l'inspection devrait être répétée et avec des découvertes de ligne zéro. Si la rétinopathie est diagnostiquée, le médicament devrait être retiré temporairement. Si l'apparence et le fonctionnement rétiniens normalise dans un délai de trois semaines, et RVO est absent, le médicament peut être repris à un dosage inférieur.

D'autres effets inverses comprennent la nausée, le vomissement, la constipation, l'alopécie, et la fraction abaissée d'éjection ventriculaire gauche. Un effet inverse rare est le syndrome relâcher, où les extenseurs de col deviennent graduel faibles à cause de la myopathie non-inflammatoire focale. Les niveaux de CPK sont élevés, et la condition ne répond pas aux stéroïdes mais aux résolutions quand l'inhibiteur de MEK est discontinué.

Les hallucinations et la confusion sont des réactions rares, vraisemblablement dues à la pénétration de certains de ces médicaments dans le système nerveux central.

Les patients au risque accru des événements défavorables incluent ceux avec des dérangements préexistants de foie.

Quelles sont les utilisations des inhibiteurs de MEK ?

Les inhibiteurs MEK1 et MEK2 sont les médicaments anticancéreux hautement sélecteurs visant la voie de MAPK. Les inhibiteurs sélecteurs de MEK peuvent détendre des sympt40mes et arrêter l'étape progressive pendant un certain temps dans des lignées cellulaires de BRAF- et de mélanome de NRAS-mutant. La combinaison d'un traitement d'inhibiteur de MEK avec un inhibiteur de BRAF est devenue le niveau de soins pour des patients avec le mélanome BRAF-muté, étant plus efficace et moins de toxique que la monothérapie avec seul un inhibiteur de BRAF.

L'inhibition de BRAF avec un inhibiteur MEK1/2 a été également reconnue pour le traitement du non-petit carcinome de poumon de cellules de BRAF-mutant avancé.

D'autres inhibiteurs de MEK sont actuel subir préclinique et tests cliniques pour différents cancers dans lesquels MAPK/ERK est particulièrement les mélanomes BRAF-mutés trop actifs et le cancer colorectal muté par KRAS/BRAF.

Sources

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Last Updated: Aug 21, 2019

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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