Meccanismo dell'inibitore di MEK di atto, di effetti secondari e di usi

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Il melanoma metastatico è un cancro micidiale per cui la chemioterapia convenzionale fornisce poco vantaggio. Tuttavia, le più nuove terapie che comprendono una via chiamata la via mitogene-attivata (MAPK) della chinasi proteica hanno dimostrato il successo nell'induzione della remissione.

La via di MAPK più esattamente è definita la via di RAS-RAF-MEK-ERK e comprende il regolamento di proliferazione e della sopravvivenza delle cellule. È costituzionalmente iperattiva in 30% dei cancri. Due enzimi in questa via, vale a dire, BRAF e MEK, sono chinasi dell'obiettivo che svolgono i ruoli cruciali nel ciclo cellulare.

Le prime terapie per mirare a questa via erano inibitori di BRAF, ma la resistenza intrinseca ed acquistata del tumore piombo rapidamente all'errore del trattamento dalla riattivazione della via di MAPK. Gli inibitori di MEK sono emerso parzialmente per sormontare questi meccanismi della resistenza ed ora sono usati congiuntamente agli inibitori di BRAF per estendere il tempo fino la resistenza.

Il MEK è una chinasi doppia della teonina/tirosina di specificità, cosiddetta dalla chinasi di termine MAPK/ERK. È un effettore chiave della cascata a tre strati di segnalazione di RAS/RAF/MEK/ERK, espresso da sette geni da MAPK1 a MAPK7.

Gli inibitori di MEK legano a ed inibiscono il MEK, inibente la segnalazione MEK-dipendente delle cellule. Questa inibizione piombo alla morte delle cellule ed all'inibizione di crescita del tumore. Questi sono inibitori obbligatori allosteric del MEK che inibiscono o MEK1 da solo, o sia MEK1 che MEK2.

MEK1 o proteina mitogene-attivata della chinasi 1 della chinasi proteica (coniglio). Gli inibitori di MEK sono utilizzati nel trattamento di cancro e comprendono il cobimetinib e il trametinib. rappresentazione 3D dall
MEK1 o proteina mitogene-attivata della chinasi 1 della chinasi proteica (coniglio). Gli inibitori di MEK sono utilizzati nel trattamento di cancro e comprendono il cobimetinib e il trametinib. rappresentazione 3D dall'entrata 5kkr di pdb. - Credito dell'illustrazione: molekuul_be/Shutterstock

Che cosa è il meccanismo di atto degli inibitori di MEK?

La via di MAPK è una cascata intracellulare di segnalazione che è compresa nella proliferazione e nella sopravvivenza delle celle del tumore. Molte mutazioni causano lo sviluppo del cancro attivando questa via, compreso le mutazioni delle EKA e di BRAF. Il MEK è una chinasi proteica a valle che può essere mirata a per impedire la riattivazione della via di MAPK in presenza delle mutazioni di RAS o di BRAF.

Normalmente, l'attivazione ERK1/2 inizia varie vie cellulari e nucleari, mentre però inibendo l'attività di RAF da un ciclo di feedback per modulare l'attività della via di MAPK. L'inibizione MEK1/2 inattiva ERK1/2 ed egualmente elimina l'inibizione di feedback su RAF.

Le droghe che inibiscono selettivamente gli enzimi di MEK possono inibire la crescita ed indurre la morte delle celle in presenza di queste mutazioni.

La selettività degli inibitori di MEK è dovuto la loro associazione ad un sito unico vicino alla casella obbligatoria del trifosfato di adenosina della chinasi proteica. In questo modo, malgrado il fatto che la sede del legame del trifosfato di adenosina altamente sia conservata, gli inibitori di MEK non legheranno a qualunque altra chinasi proteica ma possono mantenere la loro alta specificità dell'associazione. Inibiscono la funzione della chinasi di questa proteina inducendo i cambiamenti conformazionali che limitano il movimento del ciclo di attivazione da cui la chinasi è attivata. Ciò diminuisce la tariffa di fosforilazione RAF-mediata di MEK, lasciante l'enzima bloccato in uno stato cataliticamente inattivo. Ciò arresta la via di segnalazione.

Quindi, MEK1/2 è altamente selettivo nell'inattivazione ERK1/2 ma delle foglie altre vie di segnalazione intatte. Inoltre, la sede del legame non TRIFOSFATO DI ADENOSINA significa che non devono tipicamente fare concorrenza al trifosfato di adenosina, che è presente molto nei grandi numeri dentro le celle. Un nuovo inibitore Trifosfato di adenosina-non Xerox egualmente è stato progettato che è efficace in mutanti che video la farmacoresistenza agli inibitori Trifosfato di adenosina-noncompetitivi.

I vantaggi di usando la terapia dell'inibitore di MEK di combinazione con un inibitore di BRAF è la sopravvivenza senza progressione aumentata e la bassa tossicità, in paragone agli ultimi da solo.

Che cosa sono gli effetti secondari degli inibitori di MEK?

Gli effetti collaterali negativi con gli inibitori di MEK si presentano in due fasi: immediato (entro i giorni dall'inizio della terapia) e cronico (dopo parecchi mesi di esposizione). Le tossicità delicate non devono interrompere il trattamento, ma il moderato agli effetti contrari severi può richiedere il ritiro temporaneo delle droghe e dell'ri-inizio dopo risoluzione della reazione. Tale cessazione dei periodi del trattamento in breve non sembra pregiudicare i risultati. In alcuni studi sui mouse, il dosaggio intermittente è stato associato con la sopravvivenza migliore e forse la meno tossicità.

Gli inibitori MEK1/MEK2 hanno una tendenza a causare un'eruzione papulopustular, veduta in 57% dei pazienti.  Gli effetti secondari di altro lato comprendono la diarrea in 43%, mentre l'edema periferico è osservato in 26%. Gli effetti contrari più seri comprendono l'ipertensione in 12%, l'eruzione in 8% e la fatica in 4%.

I livelli elevati della fosfochinasi (CPK) di creatina sono in alcuni pazienti, comunque senza alcuna prova di essere alla base dei trattamenti di malattia quale rabdomiolisi.

Le prove di funzione epatica e la polmonite anormali egualmente sono osservate, simile agli inibitori immuni del controllo ed agli inibitori PD-1. L'aspetto della tosse, la difficoltà nei segni respiranti o anormali del torace deve essere continuato con la radiografia del torace o una scansione di CT del torace e se la polmonite è presente, il trattamento deve essere interrotto per un certo tempo almeno.

La tossicità oculare, comprendendo l'offuscamento la visione e chorioretinopathy reversibile (particolarmente retinopatia sierosa centrale, CSR) è un'altra funzionalità della tossicità dell'inibitore di MEK. Fra questi, l'occlusione retinica del filone è irreversibile. Per questo motivo, un esame oftalmologico del riferimento dovrebbe essere registrato. Se della perturbazione visiva accade, l'esame dovrebbe essere ripetuto e paragonato ai risultati del riferimento. Se la retinopatia è diagnosticata, la droga dovrebbe essere ritirata temporaneamente. Se l'aspetto e la funzione retinici si normalizza in tre settimane e RVO è assente, la droga può essere riattivata ad un dosaggio più basso.

Altri effetti contrari includono la nausea, il vomito, la costipazione, l'alopecia e la frazione ventricolare sinistra abbassata di espulsione. Un effetto contrario raro è la sindrome della cadere-testa, dove gli estensori del collo diventano progressivamente deboli a causa di myopathy non infiammatorio focale. I livelli elevati di CPK sono e la circostanza non riesce a rispondere agli steroidi ma alle risoluzioni quando l'inibitore di MEK è interrotto.

Le allucinazioni e la confusione sono le reazioni rare, presumibilmente dovuto l'infiltrazione di alcune di queste droghe nel sistema nervoso centrale.

I pazienti al rischio aumentato di eventi avversi includono quelli con le dismutazioni preesistenti del fegato.

Che cosa sono gli usi degli inibitori di MEK?

Gli inibitori MEK1 e MEK2 sono droghe anticancro altamente selettive che mirano alla via di MAPK. Gli inibitori selettivi di MEK possono alleviare i sintomi ed arrestare la progressione per un certo tempo nelle linee cellulari del melanoma del EKA-mutante e di BRAF-. La combinazione di terapia dell'inibitore di MEK con un inibitore di BRAF si è trasformata nel livello di cura per i pazienti con il melanoma BRAF-mutato, essendo più efficace e meno tossica che la monoterapia con un inibitore di BRAF da solo.

L'inibizione di BRAF con un inibitore MEK1/2 egualmente è stata approvata per la terapia di non piccolo carcinoma del polmone delle cellule del BRAF-mutante avanzato.

Altri inibitori di MEK sono corrente subire preclinico e test clinici per vari cancri in cui MAPK/ERK è particolarmente melanomi BRAF-mutati iperattivi e cancro colorettale mutato KRAS/BRAF.

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Last Updated: Aug 21, 2019

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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