Mecanismo do inibidor do MEK da acção, dos efeitos secundários, e dos usos

Faixa clara a:

A melanoma metastática é um cancro mortal para que a quimioterapia convencional fornece pouco benefício. Contudo, umas terapias mais novas que envolvem um caminho chamado o caminho mitogen-ativado da quinase (MAPK) de proteína demonstraram o sucesso em induzir a remissão.

O caminho de MAPK é denominado mais exactamente o caminho de RAS-RAF-MEK-ERK, e envolve o regulamento da proliferação e da sobrevivência de pilha. É constitucional overactive em 30% dos cancros. Duas enzimas neste caminho, a saber, BRAF e MEK, são as quinase do alvo que jogam papéis cruciais no ciclo de pilha.

As primeiras terapias para visar este caminho eram inibidores de BRAF, mas a resistência intrínseca e adquirida do tumor conduziu rapidamente à falha do tratamento pelo reactivation do caminho de MAPK. Os inibidores do MEK emergiram para superar parcialmente estes mecanismos da resistência e são usados agora em combinação com inibidores de BRAF para estender o tempo à resistência.

O MEK é uma quinase dupla da treonina/tirosina da especificidade, assim chamada da quinase do termo MAPK/ERK. É um effector chave da cascata três-mergulhada da sinalização de RAS/RAF/MEK/ERK, expressado por sete genes de MAPK1 a MAPK7.

Os inibidores do MEK ligam a e inibem o MEK, inibindo a sinalização MEK-dependente da pilha. Esta inibição conduz à morte celular e à inibição de crescimento do tumor. Estes são os inibidores obrigatórios allosteric do MEK que inibem ou MEK1 apenas, ou MEK1 e MEK2.

MEK1 ou proteína mitogen-ativada da quinase 1 da quinase de proteína (coelho). Os inibidores do MEK são usados no tratamento do cancro e incluem o cobimetinib e o trametinib. rendição 3D da entrada 5kkr do pdb. - Crédito da ilustração: molekuul_be/Shutterstock
MEK1 ou proteína mitogen-ativada da quinase 1 da quinase de proteína (coelho). Os inibidores do MEK são usados no tratamento do cancro e incluem o cobimetinib e o trametinib. rendição 3D da entrada 5kkr do pdb. - Crédito da ilustração: molekuul_be/Shutterstock

Que é o mecanismo da acção de inibidores do MEK?

O caminho de MAPK é uma cascata intracelular da sinalização que seja envolvida na proliferação e na sobrevivência de pilhas do tumor. Muitas mutações causam a revelação do cancro ativando este caminho, incluindo mutações de BRAF e de NRAS. O MEK é uma quinase de proteína a jusante que possa ser visada para impedir o reactivation do caminho de MAPK na presença das mutações de BRAF ou de RAS.

Normalmente, a activação ERK1/2 inicia uma variedade de caminhos celulares e nucleares, ao igualmente inibir a actividade do Raf por um laço de feedback para modular a actividade do caminho de MAPK. A inibição MEK1/2 neutraliza ERK1/2 e igualmente remove a inibição de feedback no Raf.

As drogas que inibem selectivamente as enzimas do MEK podem inibir o crescimento e induzir a morte das pilhas na presença destas mutações.

A selectividade de inibidores do MEK é devido a seu emperramento a um local original perto do bolso obrigatório do ATP da quinase de proteína. Desta maneira, apesar do facto de que o local obrigatório do ATP está conservado altamente, os inibidores do MEK não ligarão a nenhuma outra quinase de proteína mas podem manter sua especificidade alta da ligação. Inibem a função da quinase desta proteína induzindo as mudanças conformational que limitam o movimento do laço da activação por que a quinase é activada. Isto reduz a taxa de fosforilação Raf-negociada do MEK, deixando a enzima fechado em um estado catalìtica inactivo. Isto prende o caminho da sinalização.

Assim, MEK1/2 é altamente selectivo em neutralizar ERK1/2 mas folhas outros caminhos da sinalização intactos. Além, os meios que do local não-ATP obrigatório não precisam tipicamente de competir com o ATP, que esta presente muito em grandes quantidades dentro das pilhas. Um inibidor ATP-competitivo novo foi projectado igualmente que fosse eficaz nos mutantes que indicam a resistência de droga aos inibidores ATP-noncompetitive.

As vantagens de usar a terapia do inibidor do MEK da combinação com um inibidor de BRAF são a sobrevivência progressão-livre aumentada e a toxicidade mais baixa, quando comparadas com os últimos sozinhos.

Que são os efeitos secundários de inibidores do MEK?

As reacções adversas com inibidores do MEK ocorrem em duas fases: imediato (dentro dos dias da iniciação da terapia) e crônico (depois de diversos meses da exposição). As toxicidades suaves não precisam de interromper o tratamento, mas o moderado aos efeitos adversos severos pode exigir a retirada provisória das drogas e da re-iniciação depois da definição da reacção. Tal cessação de períodos do tratamento para breve não parece afectar resultados. Em alguns estudos em ratos, a dose intermitente foi associada com a sobrevivência melhorada, e talvez a menos toxicidade.

Os inibidores MEK1/MEK2 têm uma tendência causar um prurido papulopustular, visto em 57% dos pacientes.  Outros efeitos secundários incluem a diarreia em 43%, visto que o edema periférico é observado em 26%. Uns efeitos adversos mais sérios incluem a hipertensão em 12%, o prurido em 8%, e a fadiga em 4%.

Os níveis do phosphokinase (CPK) de creatina são altos em alguns pacientes, embora sem nenhuma evidência de ser a base de processos da doença tais como o rhabdomyolysis.

Os testes de função do fígado e a pneumonite anormais são observados igualmente, similar aos inibidores imunes do ponto de verificação e aos inibidores PD-1. A aparência da tosse, dificuldade em sinais respirando ou anormais da caixa deve ser continuada com radiografia da caixa ou uma varredura do CT da caixa, e se a pneumonite esta presente, o tratamento deve ser parado por um momento pelo menos.

A toxicidade da ocular, compreendendo o borrão da visão e de chorioretinopathy reversível (retinopathy soroso especialmente central, CSR) é uma outra característica da toxicidade do inibidor do MEK. Entre estes, a oclusão retina da veia é irreversível. Por este motivo, um exame ophthalmologic da linha de base deve ser gravado. Se algum distúrbio visual ocorre, o exame deve ser repetido e comparado com os resultados da linha de base. Se o retinopathy é diagnosticado, a droga deve ser retirada temporariamente. Se a aparência e a função retinas normalizam dentro de três semanas, e RVO é ausente, a droga pode ser recomeçada em uma dosagem mais baixa.

Outros efeitos adversos incluem a náusea, o vômito, a constipação, a calvície, e a fracção ventricular esquerda abaixada da ejecção. Um efeito adverso raro é a síndrome da deixar cair-cabeça, onde os extensor do pescoço se tornam progressivamente fracos devido a myopathy não-inflamatório focal. Os níveis de CPK são altos, e a circunstância não responde aos esteróides mas às resoluções quando o inibidor do MEK é interrompido.

As alucinação e a confusão são reacções raras, presumivelmente devido à penetração de algumas destas drogas no sistema nervoso central.

Os pacientes no risco aumentado de eventos adversos incluem aqueles com insanidades pre-existentes do fígado.

Que são os usos de inibidores do MEK?

Os inibidores MEK1 e MEK2 são drogas anticancerosas altamente selectivas que visam o caminho de MAPK. Os inibidores selectivos do MEK podem aliviar sintomas e prender a progressão por um momento em linha celular de BRAF- e de melanoma do NRAS-mutante. A combinação de uma terapia do inibidor do MEK com um inibidor de BRAF transformou-se o padrão de cuidado para pacientes com melanoma BRAF-transformada, sendo mais eficaz e menos tóxica do que o monotherapy com um inibidor de BRAF apenas.

A inibição de BRAF com um inibidor MEK1/2 foi aprovada igualmente para a terapia da carcinoma não-pequena do pulmão da pilha do BRAF-mutante avançado.

Outros inibidores do MEK são actualmente sofrimento pré-clínico e ensaios clínicos para os vários cancros em que MAPK/ERK é melanoma especialmente BRAF-transformadas overactive e cancro colorectal transformado KRAS/BRAF.

Fontes

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Last Updated: Aug 21, 2019

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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