Mecanismo del inhibidor del MEK de la acción, de los efectos secundarios, y de las aplicaciones

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El melanoma metastático es un cáncer mortal para el cual la quimioterapia convencional ofrece poca ventaja. Sin embargo, más nuevas terapias que implicaban un camino llamado el camino mitógeno-activado de la cinasa (MAPK) de proteína han demostrado éxito en inducir la remisión.

El camino de MAPK más exacto se llama el camino de RAS-RAF-MEK-ERK, e implica la regla de la proliferación y de la supervivencia de célula. Es constitucional activo en el 30% de cánceres. Dos enzimas en este camino, a saber, BRAF y MEK, son las cinasas del objetivo que desempeñan papeles cruciales en el ciclo celular.

Las primeras terapias para apuntar este camino eran inhibidores de BRAF, pero la resistencia intrínseca y detectada del tumor llevó rápidamente a la falla del tratamiento por la reactivación del camino de MAPK. Los inhibidores del MEK han emergido para vencer parcialmente estos mecanismos de la resistencia y ahora se utilizan conjuntamente con los inhibidores de BRAF para prolongar el tiempo a la resistencia.

El MEK es una cinasa doble de la treonina/de la tirosina de la especificidad, supuesta de la cinasa del término MAPK/ERK. Es un determinante dominante de la cascada tres-acodada de la transmisión de señales de RAS/RAF/MEK/ERK, expresado por siete genes de MAPK1 a MAPK7.

Los inhibidores del MEK atan a e inhiben el MEK, inhibiendo la transmisión de señales MEK-relacionada de la célula. Esta inhibición lleva a la muerte celular y a la inhibición del incremento del tumor. Éstos son los inhibidores obligatorios alostéricos del MEK que inhiben o MEK1 solamente, o MEK1 y MEK2.

MEK1 o proteína mitógeno-activada de la cinasa 1 de la cinasa de proteína (conejo). Los inhibidores del MEK se utilizan en el tratamiento del cáncer e incluyen el cobimetinib y el trametinib. representación 3D del asiento 5kkr del pdb. - Haber del ejemplo: molekuul_be/Shutterstock
MEK1 o proteína mitógeno-activada de la cinasa 1 de la cinasa de proteína (conejo). Los inhibidores del MEK se utilizan en el tratamiento del cáncer e incluyen el cobimetinib y el trametinib. representación 3D del asiento 5kkr del pdb. - Haber del ejemplo: molekuul_be/Shutterstock

¿Cuál es el mecanismo de la acción de los inhibidores del MEK?

El camino de MAPK es una cascada intracelular de la transmisión de señales que está implicada en la proliferación y la supervivencia de las células del tumor. Muchas mutaciones causan el revelado del cáncer activando este camino, incluyendo mutaciones de BRAF y de los NRAS. El MEK es una cinasa de proteína rio abajo que se puede apuntar para prevenir la reactivación del camino de MAPK en presencia de mutaciones de BRAF o de RAS.

Normalmente, la activación ERK1/2 inicia una variedad de caminos celulares y nucleares, mientras que también inhibe actividad de la Royal Air Force por un bucle de retroalimentación para modular la actividad del camino de MAPK. La inhibición MEK1/2 desactiva ERK1/2 y también quita la inhibición de reacción en la Royal Air Force.

Las drogas que inhiben selectivamente las enzimas del MEK pueden inhibir incremento e inducir la muerte de células en presencia de estas mutaciones.

La selectividad de los inhibidores del MEK es debido a su atascamiento a un sitio único cerca de la cavidad obligatoria del ATP de la cinasa de proteína. De esta manera, a pesar de que el punto de enlace del ATP se conserva altamente, los inhibidores del MEK no atarán a ninguna otra cinasa de proteína sino pueden mantener su alta especificidad de atar. Inhiben la función de la cinasa de esta proteína induciendo los cambios conformacionales que limitan el movimiento del rizo de la activación por el cual la cinasa es activada. Esto reduce el índice de fosforilación Royal Air Force-mediada del MEK, dejando la enzima puesta el seguro en un estado catalítico inactivo. Esto arresta el camino de la transmisión de señales.

Así, MEK1/2 es altamente selectivo en desactivar ERK1/2 pero las hojas otros caminos de la transmisión de señales intacto. Además, los medios del punto de enlace no-ATP que no necesitan típicamente competir con el ATP, que está presente en mismo granes cantidades dentro de las células. Un nuevo inhibidor ATP-competitivo también se ha diseñado que es efectivo en los mutantes que visualizan resistencia a los medicamentos a los inhibidores ATP-no competitivos.

Las ventajas de usar terapia del inhibidor del MEK de la combinación con un inhibidor de BRAF son la supervivencia progresión-libre creciente y la toxicidad más inferior, en comparación con estes último solamente.

¿Cuáles son los efectos secundarios de los inhibidores del MEK?

Las reacciones adversas con los inhibidores del MEK ocurren en dos escenarios: inmediato (dentro de días de lanzamiento de la terapia) y crónico (después de varios meses de la exposición). Las toxicidades suaves no necesitan interrumpir el tratamiento, pero el moderado a los efectos nocivos severos puede requerir el repliegue temporal de las drogas y del re-lanzamiento después de la resolución de la reacción. Tal cese del tratamiento por períodos cortos no parece afectar a resultados. En algunos estudios en ratones, la dosificación intermitente fue asociada a supervivencia perfeccionada, y quizás a menos toxicidad.

Los inhibidores MEK1/MEK2 tienen una tendencia de causar una erupción papulopustulosa, vista en el 57% de pacientes.  Otros efectos secundarios incluyen diarrea en el 43%, mientras que el edema periférico se observa en el 26%. Efectos nocivos más serios incluyen la hipertensión en el 12%, la erupción en el 8%, y la fatiga en el 4%.

Los niveles de la fosfocinasa (CPK) de creatina son altos en algunos pacientes, aunque sin ningunas pruebas de ser la base de procesos de la enfermedad tales como rhabdomyolysis.

Las pruebas de función hepática y la neumonitis anormales también se observan, similar a los inhibidores inmunes del punto de verificación y a los inhibidores PD-1. El aspecto de la tos, dificultad en signos de respiración o anormales del pecho se debe seguir con la radiografía del pecho o una exploración del CT del pecho, y si la neumonitis está presente, el tratamiento se debe parar por una época por lo menos.

La toxicidad ocular, comprendiendo enmascarar de la visión y de chorioretinopathy reversible (especialmente la retinopatía serosa central, CSR) es otra característica de la toxicidad del inhibidor del MEK. Entre éstos, la obstrucción retiniana de la vena es irreversible. Por este motivo, un examen oftalmológico de la línea de fondo debe ser registrado. Si ocurre alguna perturbación visual, el examen se debe relanzar y comparar con conclusión de la línea de fondo. Si se diagnostica la retinopatía, la droga se debe replegar temporalmente. Si el aspecto y la función retinianos normaliza en el plazo de tres semanas, y RVO está ausente, la droga se puede reanudar en una dosificación más inferior.

Otros efectos nocivos incluyen náusea, vomitar, el estreñimiento, la alopecia, y la fracción ventricular izquierda bajada de la eyección. Un efecto nocivo infrecuente es el síndrome de la caer-culata de cilindro, donde los extensores del cuello llegan a ser progresivamente débiles debido a myopathy no-inflamatorio focal. Los niveles de CPK son altos, y la condición no puede responder a los esteroides sino a las resoluciones cuando se interrumpe el inhibidor del MEK.

Las alucinaciones y la confusión son reacciones raras, probablemente debido a la penetración de algunas de estas drogas en el sistema nervioso central.

Los pacientes en el riesgo creciente de acciones adversas incluyen ésos con trastornos preexistentes del hígado.

¿Cuáles son las aplicaciones de los inhibidores del MEK?

Los inhibidores MEK1 y MEK2 son drogas anticáncer altamente selectivas que apuntan el camino de MAPK. Los inhibidores selectivos del MEK pueden relevar síntomas y arrestar la progresión por una época en variedades de células de BRAF- y del melanoma del NRAS-mutante. La combinación de una terapia del inhibidor del MEK con un inhibidor de BRAF se ha convertido en la asistencia estándar para los pacientes con el melanoma BRAF-transformado, siendo más efectiva y menos tóxica que monoterapia con un inhibidor de BRAF solamente.

La inhibición de BRAF con un inhibidor MEK1/2 también se ha aprobado para la terapia del no-pequeño carcinoma del pulmón de la célula del BRAF-mutante avanzado.

Otros inhibidores del MEK están experimentando actualmente las juicios preclínicas y clínicas para los diversos cánceres en los cuales MAPK/ERK es especialmente melanomas BRAF-transformados activos y cáncer colorrectal transformado KRAS/BRAF.

Fuentes

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Last Updated: Aug 21, 2019

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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