Avertissement : Cette page est une traduction automatique de cette page à l'origine en anglais. Veuillez noter puisque les traductions sont générées par des machines, pas tous les traduction sera parfaite. Ce site Web et ses pages Web sont destinés à être lus en anglais. Toute traduction de ce site et de ses pages Web peut être imprécis et inexacte, en tout ou en partie. Cette traduction est fournie dans une pratique.

Management de myélome

Par M. Stephen Schey

IMAGE D

Introduction

Notre plus grande compréhension de biologie de myélome a eu comme conséquence des résultats patients sensiblement améliorés bien que, jusque récemment, les gains principaux aient été l'hospitalisé réalisé âgé < 70 ans.

L'explication pour ceci a été attribuée au choc de la greffe de cellule souche mais il y a de preuve proposant que les patients agés n'aient pas reçu l'aucun ou la demande de règlement limitée à cause des préoccupations autour de la toxicité et de la qualité de vie de demande de règlement.

Des agents plus neufs, cependant, sont non seulement plus efficaces à détruire les cellules de plasma malignes mais sont moins de toxique et ainsi peuvent être employés plus avec confiance dans les patients agés.

Agents nouveaux :

Petites molécules :

Les inhibiteurs de protéasome (pi) - inhibition de protéasome affecte différentes voies de multiple. En second lieu (Carfilzamib) et le troisième génération (MLN 3124) pi oraux soyez en activité en tant qu'agents uniques et expliquez des essais d'une manière encourageante de traitement d'activité en association dans les patients de novo et ceux qui rechutent ou sont résistants à Bortezomib.

IMiD - IMiD expliquent un éventail des mécanismes d'anti-myélome comprenant des effets anti-angiogéniques, anti-prolifératifs et immunomodulateurs mais de différents agents qui comportent les configurations différentielles de cette de classe de médicaments activité de document. Par conséquent la thalidomide explique l'activité anti-angiogénique élevée aux niveaux de médicament réalisables in vivo tandis que Pomalidomide est plus immunomodulateur que les 2 autres agents. Des défectuosités dans le contrôle immunisé, y compris des défectuosités fonctionnelles de cellule dendritique, plus grande extension des cellules T-de réglementation et dysfonctionnement à cellule T sont bien décrites dans le myélome. L'exploitation de ces différents mécanismes peut être importante à différentes étapes dans la voie de demande de règlement et influencer le choix de l'agent.

HDACi - la déacétylase d'histone (HDAC) et les transférases d'acétyle d'histone sont des enzymes qui modulent la conformation de chromatine plutôt que par altération dans la séquence de nucléotides primaire qui règle de ce fait l'expression du gène. Les inhibiteurs de HDAC (par exemple panobinostat, vorinostat, ou romidepsin) quand car les agents uniques expliquent des régimes modestes utilisés d'activité mais de combinaison ont donné plus de résultats prometteurs dans études rechutées/réfractaires de la maladie et de la phase III sont actuels.

Anticorps monoclonaux :

Un choix d'anticorps contre des récepteurs de surface de cellules, signalant des molécules, des facteurs de croissance des cellules de plasma et des médiateurs d'adhérence cellulaire sont employés en combination avec la chimiothérapie. Les agents nouveaux peuvent améliorer l'activité d'anticorps directement sur la cellule tumorale ou en conjuguant l'anticorps avec des toxines facilitez la désignation d'objectifs de la cellule tumorale.

Lenalidomide, active des cellules de NK et vers le bas-règle la mort programmée ligand1 (PDL-1), un ligand pour PD-1 responsable d'empêcher l'activation des lymphocytes T et de supprimer l'activation des cellules de NK, fournissant la preuve que ces 2 agents peuvent agir synergiquement. Les résultats des études de phase précoce avec CSI (Elotusimab), CD38 (Daratumumab) et IGF-1 (avenue 1642) sont d'une manière encourageante.

Stratégies de demande de règlement :

Myélome de combustion lente : Deux essais ont soigné des patients avec le myélome de combustion lente à haut risque avant que les signes d'étape progressive se produisent. Ils proposent que l'intervention précoce puisse retarder l'étape progressive mais sans survie améliorée.

En outre un risque accru modeste de leucémie aiguë est rapporté et il y a une crainte que la maladie peut être pilotée pour se transformer en une forme plus agressive de la maladie secondaire à la pression de demande de règlement bien que ceci ait pour être confirmé encore.

La maladie de novo : Une fois qu'il y a de preuve des dégâts d'organe terminal secondaire à l'extension de cellules de paraprotein ou de plasma, la demande de règlement d'admission devrait être commencée pour réduire le volume de la maladie avec la toxicité minimale. Le choix de l'agent d'admission devrait être décidé sur la base de la « évaluation des risques » basée sur la maladie et l'état clinique du patient. Tous les patients devraient faire analyser leur signature cytogénétique.

Bien que les essais estimatifs pour valider l'effet du risque cytogénétique aient dirigé le traitement ayez être encore rapporté, il y a des anomalies cytogénétiques bien décrites de risque faible telles que des translocations de t (4h14), le gain 1q et le del (17p) sont associés à des résultats sensiblement plus faibles.

De même, thromboses précédentes, neuropathie périphérique ou handicap rénal coexistant, et réaction à la faveur précédente de demande de règlement l'utilisation de certains médicaments au-dessus d'autres. La thérapie combiné avec 2, 3 ou 4 associations médicamenteuses induisent OU de 70-90% avec du CR dans jusqu'à 45% mais avec la toxicité accrue avec des nombres accrus de médicament.

De plus jeunes patients devraient être évalués pour la fusion avec la greffe de cellules souches heamopoeitic autologue et tous les patients évalués pour le traitement de maintenance. Les essais sont en cours pour définir le rôle de tôt contre la greffe de cellules souches tardive.

Une méta-analyse de révision de Cochrane de greffe de cellules souches autologue tandem a soulevé une incertitude au sujet de l'utilisation courante de cette approche. Le rôle de la greffe de cellules souches d'allogénique demeure non résolu bien que la considération devrait être donnée aux patients à haut risque dans la première rémission et patients rechutés/réfractaires avec un donneur relatif apparié.

Rechute/maladie réfractaire : Bien que la polychimiothérapie nouvelle induise des taux de réponse plus élevés qui sont le fois 5-10 plus grand puis avec la chimiothérapie conventionnelle le degré d'amélioration de la survie générale n'ait pas été presque comme spectaculaire avec presque tous les patients rechutant avec la preuve de l'étape progressive biochimique sur le contrôle sérologique ou

détérioration clinique.

La plupart des patients sécrètent le même paraprotein et transportent les mêmes aberrations chromosomiques à la rechute qu'au diagnostic proposant qu'ou le myélome « cellule souche » soit protégé dans un créneau environnemental ou il développe la résistance au médicament secondaire à l'évolution clonale ou à tiding.

Une survie libre d'étape progressive courte (PFS) de dernière cytogénétique de demande de règlement et de haut risque recensent une pauvre cohorte de risque tandis que le choix de l'agent de récupération dépend du choix patient, de la réaction au traitement antérieur et de l'existence des Co-morbidités.

Des mécanismes nombreux de résistance ont été décrits. L'expression de la protéine de Cereblon semble être nécessaire pour l'activité d'anti-myélome d'IMiD avec l'expression réduite dans les patients résistants de millimètre de lenalidomide au cereblon de effectuer de diagnostic par objectif potentiellement neuf pour améliorer l'efficacité.

Les patients résistants ou réfractaires à Bortezomib et Lenalidomide posent une cohorte particulièrement provocante des patients présentant des options limitées de demande de règlement et PFS court et système d'exploitation.

Pomalidomide est 3rd un rétablissement IMiD avec l'activité d'anti-myélome, anti-angiogénique, anti-inflammatoire et immunomodulatrice directe efficace. De plus, Pomalidomide augmente des niveaux de p21 dans un principal mécanisme p53, par demethylation et acétylation de H3K9 le promoteur p21 (WAF-1), de ce fait modifiant la structure de la chromatine pour faciliter l'activation améliorée de transcription.

Les essais de la phase précoce 1 et 2 seul de Pomalidomide ou en combination avec la dexaméthasone ont montré des P.R. ou les améliorent dans 32-40% de patients réfractaires rechutés. Bien que les caractéristiques randomisées estimatives manquent, l'efficacité et la toxicité est assimilée aux doses de 2 ou 4 mgs journal et réactions de 70-75% sont rapportés dans les patients présentant la cytogénétique à haut risque.

Patients comparés d'une étude récente de la phase III les 302 affectés à Pomalidomide+Low dosent la dexaméthasone POM-LoDEX) et 153 à la dexaméthasone de dose élevée (HiDEX) dans les patients rechutant ou réfractaire à Bortezomib et à Lenalidimde.

Après une revue médiane pendant 10 mois 31% a eu la réaction ≥partial avec POM+LoDEX contre 10% avec HiDEX (p<0·001). La durée moyenne de la réaction était de 7 mois avec POM+LoDEX avec un avantage important pour PFS médian (4·0 contre 1·9 mois ; Heure 0·48 ; p<0.001) et système d'exploitation (12·7 contre 8·1 mois ; Heure 0·74 ; p=0·028). Sur la force de cette étude l'AME a accordé à l'autorisation de vente en août 2013.

Conclusions :

Pour la première fois, les gens commencent à l'entretien du remède mais avant que nous puissions décider ceci, nous devons convenir sur une définition de remède qui pour mourir de quelques moyens des causes autres que la maladie originelle tandis que pour d'autres des moyens mourant à un âge compatible avec le reste de la population sans preuve de la maladie originelle.

Ce qui est sûr est que la survie prolongée avec la bonne qualité de vie est maintenant une réalité pour la majorité de patients, quelque chose directement imputable à la disponibilité de plus actif, moins de médicaments de toxique.

Une meilleure définition des événements d'étape progressive dans cette maladie génétiquement hétérogène améliorera la stratification du risque et facilitera des combinaisons plus rationnelles de demande de règlement avec des résultats améliorés, moins de toxicité et meilleure qualité de vie. Le contrat à terme semble passionnant.

Au sujet de M. Stephen A Schey FRCP, FRACP, FRCPath

STEPHEN-SCHEY-GRAND-IMAGEM. Stephen Schey a qualifié à l'hôpital de St George en 1974, et plus tard s'est déplacé en Australie où il a travaillé à l'institut de la pathologie clinique et de la recherche médicale à Sydney en tant que conférencier clinique en hématologie. Il est revenu à Londres où il était le Coordinateur de greffe de moelle osseuse chez l'hôpital libre royal et puis le Marsden royal. Plus tard il a déménagé à l'hôpital de Middlesex et a par la suite servi de directeur d'hématologie clinique pour le type/confiance de St Thomas à partir de 1993-2004.

M. Schey était secrétaire et puis présidence du Forum BRITANNIQUE 1999-2009 de myélome. Il était fil clinique pour le réseau du sud-est de cancer de la Tamise, depuis 2005-2013. De plus, il est un membre du groupe de direction national (NCRI) de cancer de Haemoncology d'institut de cancérologie, du groupe d'adoption d'industrie de NCRI et du Président du Comité de tests cliniques de myélome de NCRI à partir de 2004-2011. Il était président de la société britannique pour l'hématologie 2011-2012. Il est actuel un membre du NCIN et le comité directeur de LLRF.

Il aboutit les Rois College Haematology R&D Group et est fil pour la recherche de translation de myélome à la côte du Danemark d'institut de Rayne. Il a été chercheur et Co-chercheur en chef pour un grand nombre de tests cliniques installés patients. Ses intérêts de recherches sont dans le myélome multiple et le micro-environnement de moelle osseuse en tant qu'un objectif thérapeutique potentiel, des agents nouveaux de petite molécule, et le rôle de l'immunomodulation et traitement immunisé cellulaire dans le management du myélome et de la greffe de cellules souches hémopoïétique.


Déni de responsabilité : Cet article n'a pas été soumis à l'inspection professionnelle et est présenté comme vues personnelles d'un expert qualifié en matière de sujet selon les conditions générales et la condition d'utilisation du site Web de news-medical.net.

Last Updated: Jun 25, 2019

Comments

The opinions expressed here are the views of the writer and do not necessarily reflect the views and opinions of News Medical.