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Gestione del mieloma

Da Dott. Stephen Schey

IMMAGINE DELL

Introduzione

La nostra comprensione aumentata della biologia di mieloma ha provocato i risultati pazienti significativamente migliori sebbene, fino ad oggi, i guadagni principali fossero stati ricoverato raggiunto invecchiato < 70 anni.

La spiegazione per questa è stata attribuita all'impatto del trapianto della cellula staminale ma c'è prova che suggerisce che i pazienti anziani non abbiano ricevuto il nessun o il trattamento limitato a causa delle preoccupazioni intorno alla tossicità ed alla qualità di vita del trattamento.

I più nuovi agenti, tuttavia, sono non solo più efficienti ad uccidere le celle di plasma maligne ma sono meno tossici ed in modo da possono essere utilizzati più con confidenza in pazienti anziani.

Agenti novelli:

Piccole molecole:

Gli inibitori di Proteasome (pi) - inibizione di Proteasome pregiudica le vie differenti di multiplo. In secondo luogo (Carfilzamib) e terza generazione (MILIONI 3124) pi orali sia attivo come singoli agenti e stanno dimostrando le prove incoraggianti di terapia di attività in associazione nei pazienti ed in coloro di de novo che ricade o è resistente a Bortezomib.

IMiD - IMiD dimostra una gamma di meccanismi di anti-mieloma compreso gli effetti anti-angiogenici, antiproliferativi ed immunomodulatory ma gli agenti differenti che comprendono questa classe le droghe esibiscono i reticoli differenziali di attività. Quindi il talidomide dimostra l'alta attività anti-angiogenica ai livelli della droga realizzabili in vivo mentre Pomalidomide è sensibilmente più immunomodulatory degli altri 2 agenti. I difetti nella sorveglianza immune, compreso i difetti dentritici funzionali delle cellule, espansione aumentata delle celle T-regolarici e disfunzione a cellula T sono descritti bene in mieloma. Lo sfruttamento dei questi meccanismi differenti può essere importante nelle fasi differenti nella via del trattamento ed influenzare la scelta dell'agente.

HDACi - il deacetylase dell'istone (HDAC) e le transferasi dell'acetile dell'istone sono enzimi che modulano la conformazione della cromatina piuttosto che tramite le alterazioni nella sequenza di nucleotide primaria che quindi regolamenta l'espressione genica. Gli inibitori di HDAC (per esempio panobinostat, vorinostat, o romidepsin) quando poichè i singoli agenti dimostrano i regimi modesti usati di combinazione ma di attività hanno indicato più risultati di promessa studi ricaduti/refrattari di fase e di malattia III sono in corso.

Anticorpi monoclonali:

Una schiera degli anticorpi contro i ricevitori della superficie delle cellule, segnalante le molecole, fattori di crescita delle cellule di plasma e mediatori di aderenza delle cellule sta usanda congiuntamente alla chemioterapia. Gli agenti novelli possono migliorare l'attività dell'anticorpo direttamente sulla cellula tumorale o coniugando l'anticorpo con le tossine faciliti l'ottimizzazione della cellula tumorale.

Lenalidomide, attiva le celle di NK e giù-regolamenta la morte programmata ligand1 (PDL-1), un legante per PD-1 responsabile dell'inibizione dell'attivazione a cellula T e della soppressione dell'attivazione delle cellule di NK, fornendo la prova che questi 2 agenti possono agire sinergico. I risultati degli studi di fase iniziali con CSI (Elotusimab), CD38 (Daratumumab) e IGF-1 (viale 1642) sono incoraggianti.

Strategie di trattamento:

Mieloma di fuoco senza fiamma: Due prove hanno curato i pazienti con il mieloma di fuoco senza fiamma ad alto rischio prima che i segni della progressione accadessero. Suggeriscono che l'intervento iniziale possa ritardare la progressione ma senza sopravvivenza migliore.

Ancora un rischio aumentato modesto di leucemia acuta è riferito e c'è un timore che la malattia può essere determinata per evolversi in un modulo più aggressivo della malattia secondaria a pressione del trattamento sebbene questa abbia ancora essere confermata.

Malattia di De novo: Una volta che c'è prova di danneggiamento dell'estremità-organo secondaria di espansione delle cellule di plasma o del paraprotein, il trattamento di induzione dovrebbe essere iniziato per diminuire la massa di malattia con la tossicità minima. La scelta dell'agente di induzione dovrebbe essere decisa in base “alla valutazione del rischio„ basata sulla malattia e sullo stato clinico del paziente. Tutti i pazienti dovrebbero fare la loro analizzare impronta citogenetica.

Sebbene le prove future per convalidare l'effetto del rischio citogenetico dirigano la terapia abbia ancora essere riferito, ci sono anomalie citogenetiche bene descritte di rischio difficile quali gli spostamenti di t (4:14), il guadagno 1q e il del (17p) è associato con i risultati significativamente più difficili.

Similmente, trombosi precedenti, neuropatia periferica o danno renale coesistente e risposta al favore precedente di trattamento l'uso di determinate droghe sopra altre. La terapia di combinazione con 2, 3 o 4 combinazioni della droga induce O di 70-90% con CR in fino a 45% ma con la tossicità aumentata con i numeri aumentati della droga.

I più giovani pazienti dovrebbero essere valutati per consolidamento con trapianto heamopoeitic autologo della cellula staminale e tutti i pazienti valutati per la terapia di manutenzione. Le prove sono in corso definire il ruolo di presto contro trapianto recente della cellula staminale.

Una meta-analisi di esame di Cochrane di trapianto autologo in tandem della cellula staminale ha sollevato l'incertezza circa l'uso sistematico di questo approccio. Il ruolo di trapianto allogeneic della cellula staminale rimane irrisolto sebbene la considerazione dovrebbe essere data ai pazienti ad alto rischio nella prima remissione e pazienti ricaduti/refrattari con un donatore relativo abbinato.

Ricaduta/malattia refrattaria: Sebbene la chemioterapia di combinazione novella induca gli più alti tassi di risposta che sono volta 5-10 maggior poi con la chemioterapia convenzionale il grado di miglioramento nella sopravvivenza globale non sia stata quasi come drammatico con quasi tutti i pazienti che ricadono con la prova della progressione biochimica sulla prova sierologica o

deterioramento clinico.

La maggior parte dei pazienti secernono lo stesso paraprotein e portano le stesse aberrazioni cromosomiche alla ricaduta di alla diagnosi che suggeriscono che o il mieloma “cellula staminale„ sia protetto in un posto adatto ambientale o sviluppa la farmacoresistenza secondaria ad evoluzione clonale o a tiding.

Una sopravvivenza libera di breve progressione (PFS) dall'ultimo trattamento e la citogenetica ad alto rischio identificano un povero gruppo di rischio mentre la scelta dell'agente di salvataggio dipende dalla scelta paziente, dalla risposta alla terapia priore e dall'esistenza delle co-morbosità.

I numerosi meccanismi della resistenza sono stati descritti. L'espressione della proteina di Cereblon sembra essere necessaria per attività di anti-mieloma di IMiD con l'espressione diminuita nei pazienti resistenti di millimetro di lenalidomide al cereblon di fabbricazione di diagnosi un l'obiettivo potenzialmente nuovo da migliorare l'efficacia.

I pazienti resistenti o refrattari sia a Bortezomib che Lenalidomide posano un gruppo particolarmente provocatorio dei pazienti con le opzioni limitate del trattamento e breve PFS ed OS.

Pomalidomide è 3rd una generazione IMiD con attività anti-angiogenica, antinfiammatoria ed immunomodulatory diretta potente di anti-mieloma. Inoltre, Pomalidomide aumenta i livelli di p21 in un meccanismo indipendente p53, tramite il demethylation e l'acetilazione di H3K9 il promotore p21 (WAF-1), così modificando la struttura della cromatina per facilitare l'attivazione migliorata della trascrizione.

Le prove iniziali di fasi 1 e 2 di Pomalidomide da solo o congiuntamente al dexamethasone hanno mostrato PR o migliorano in 32-40% dei pazienti refrattari ricaduti. Sebbene i dati ripartiti con scelta casuale futuri stiano mancando di, l'efficacia e la tossicità è simili alle dosi di 2 o 4 mgs quotidiano e le risposte di 70-75% sono riferiti in pazienti con la citogenetica ad alto rischio.

Uno studio recente di fasi III ha confrontato 302 pazienti definiti al dexamethasone POM-LoDEX della dose di Pomalidomide+Low) e 153 al dexamethasone della dose elevata (HiDEX) in pazienti che ricadono o refrattario sia a Bortezomib che a Lenalidimde.

Dopo seguito mediano 10 mesi 31% ha avuto risposta ≥partial con POM+LoDEX contro 10% con HiDEX (p<0·001). La durata mediana della risposta era di 7 mesi con POM+LoDEX con un vantaggio significativo per PFS mediano (4·0 contro 1·9 mesi; Ora 0·48; p<0.001) ed OS (12·7 contro 8·1 mese; Ora 0·74; p=0·028). Sulla resistenza di questo studio l'AME ha rilasciato l'autorizzazione di vendita nell'agosto 2013.

Conclusioni:

Per la prima volta, la gente sta cominciando alla conversazione della maturazione ma prima che possiamo decidere questo, dobbiamo acconsentiree su una definizione della maturazione che per la morte di alcuni mezzi delle cause all'infuori della malattia originale mentre per altre mezzi che muoiono ad un'età coerente con il resto della popolazione senza prova della malattia originale.

Che cosa è sicuro è che la sopravvivenza prolungata con buona qualità di vita ora è una realtà per la maggior parte dei pazienti, qualcosa direttamente attribuibile alla disponibilità di più attivo, droghe meno tossiche.

La migliore definizione degli eventi di progressione in questa malattia geneticamente eterogenea migliorerà la stratificazione di rischio e faciliterà le combinazioni più razionali del trattamento con i risultati migliori, la meno tossicità e la migliore qualità di vita. Il futuro sta sembrando emozionante.

Circa Dott. Stephen A Schey FRCP, FRACP, FRCPath

Stephen-Schey-GRAN-IMMAGINEIl Dott. Stephen Schey si è qualificato all'ospedale di St George nel 1974 e più successivamente ha viaggiato in Australia in cui ha lavorato all'istituto di patologia e di ricerca medica cliniche a Sydney come conferenziere clinico in ematologia. Ha ritornato a Londra in cui era il coordinatore di trapianto del midollo osseo all'ospedale libero reale e poi al Marsden reale. Più successivamente si è mosso verso l'ospedale di Middlesex e successivamente ha servito da Direttore dell'ematologia clinica per il tipo/fiducia di St Thomas dal 1993-2004.

Il Dott. Schey era segretario e poi presidenza del forum BRITANNICO 1999-2009 di mieloma. Era cavo clinico per la rete sudorientale del Cancro del Tamigi, dal 2005-2013. Inoltre, è un membro del gruppo di direzione nazionale del Cancro (NCRI) di Haemoncology dell'istituto di ricerca sul cancro, del comitato di approvazione dell'industria di NCRI e del presidente del comitato di test clinici di mieloma di NCRI dal 2004-2011. Era Presidente della società britannica per l'ematologia 2011-2012. È corrente un membro del NCIN ed il comitato di coordinamento di LLRF.

Piombo i re College l'Haematology R&D Group ed è cavo per la ricerca di traduzione di mieloma alla collina della Danimarca dell'istituto di Rayne. È stato ricercatore e Co-ricercatore principali per tantissimi test clinici orientati pazienti. I suoi interessi della ricerca sono in mieloma multiplo e nel microenvironment del midollo osseo come un obiettivo terapeutico potenziale, gli agenti novelli della piccola molecola ed il ruolo del immunomodulation e terapia immune cellulare nella gestione del mieloma e del trapianto emopoietico della cellula staminale.


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Last Updated: Jun 25, 2019

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