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Gestão do mieloma

Pelo Dr. Stephen Schey

IMAGEM DO ARTIGO DE STEPHEN SCHEY

Introdução

Nossa compreensão aumentada da biologia do mieloma conduziu aos resultados pacientes significativamente melhorados embora, até recentemente, os ganhos principais fossem conseguidos dentro - paciente envelhecido < 70 anos.

A explicação para esta foi atribuída ao impacto da transplantação da célula estaminal mas há uma evidência que sugere que os pacientes idosos não recebam o nenhum ou o tratamento limitado devido aos interesses em torno da toxicidade do tratamento e da qualidade de vida.

Uns agentes mais novos, contudo, são não somente mais eficientes em matar pilhas de plasma malignos mas são menos tóxicos e assim que podem ser usados mais segura em pacientes idosos.

Agentes novos:

Moléculas pequenas:

Os inibidores de Proteasome (PI) - inibição de Proteasome afectam caminhos diferentes do múltiplo. Em segundo (Carfilzamib) e a terceira geração (MLN 3124) PI orais seja activo como únicos agentes e estão demonstrando actividade encorajadora em experimentações da terapia da combinação nos pacientes e naqueles de novo que têm uma recaída ou são resistentes a Bortezomib.

IMiD - IMiD demonstra um espectro de efeitos anti-angiogenic, antiproliferativos e immunomodulatory incluir dos mecanismos do anti-mieloma mas os agentes diferentes que compreendem esta classe das drogas exibem testes padrões diferenciais da actividade. Daqui a talidomida demonstra a actividade anti-angiogenic alta a níveis da droga realizáveis in vivo enquanto Pomalidomide é significativamente mais immunomodulatory do que outros 2 agentes. Os defeitos na fiscalização imune, incluindo defeitos dendrítico funcionais da pilha, expansão aumentada de pilhas T-reguladoras e deficiência orgânica de célula T são descritos bem no mieloma. Explorar estes mecanismos diferentes pode ser importante em fases diferentes no caminho do tratamento e influenciar a escolha do agente.

HDACi - o deacetylase do Histone (HDAC) e os transferases do acetil do histone são as enzimas que modulam a conformação da cromatina um pouco do que por alterações na seqüência de nucleotide preliminar que regula desse modo a expressão genética. Os inibidores de HDAC (por exemplo panobinostat, vorinostat, ou romidepsin) quando como os únicos agentes demonstram regimes modestos usados da actividade mas da combinação mostraram uns resultados mais prometedores estudos tidos uma recaída/refractários da doença e da fase III são em curso.

Anticorpos monoclonais:

Uma disposição de anticorpos contra os receptors da superfície da pilha, sinalizando moléculas, factores de crescimento da pilha de plasma e mediadores da adesão de pilha está sendo usada em combinação com a quimioterapia. Os agentes novos podem aumentar a actividade do anticorpo directamente na pilha do tumor ou conjugando o anticorpo com toxinas facilite a escolha de objectivos da pilha do tumor.

Lenalidomide, activa pilhas de NK e para baixo-regula a morte programada ligand1 (PDL-1), uma ligante para PD-1 responsável para inibir a activação de célula T e suprimir a activação da pilha de NK, fornecendo a evidência que estes 2 agentes podem actuar synergistically. Os resultados fase de estudos adiantados com CSI (Elotusimab), CD38 (Daratumumab) e IGF-1 (avenida 1642) são encorajadores.

Estratégias do tratamento:

Mieloma Smouldering: Duas experimentações trataram pacientes com o mieloma smouldering do risco elevado antes que os sinais da progressão ocorram. Sugerem que a intervenção adiantada possa atrasar a progressão mas sem sobrevivência melhorada.

Além disso um risco aumentado modesto de leucemia aguda é relatado e há um medo que a doença pode ser conduzida para evoluir em um formulário mais agressivo da doença secundária à pressão do tratamento embora esta tenha ser confirmada ainda.

Doença de De novo: Uma vez que há uma evidência de dano do fim-órgão secundária à expansão da pilha do paraprotein ou de plasma, o tratamento da indução deve ser iniciado para reduzir o volume da doença com toxicidade mínima. A escolha do agente da indução deve ser decidida com base de “na avaliação risco” baseada na doença e no estado clínico do paciente. Todos os pacientes devem ter sua assinatura citogénica analisada.

Embora as experimentações em perspectiva para validar o efeito do risco citogénico dirijam a terapia tenha ser relatado ainda, há umas anomalias citogénicas bem descritas do risco deficiente tais como translocações de t (4:14), ganho 1q e o del (17p) é associado com os resultados significativamente mais deficientes.

Similarmente, tromboses precedentes, neuropatia periférica ou prejuízo renal coexistente, e resposta ao favor precedente do tratamento o uso de determinadas drogas sobre outro. A terapia da combinação com 2, 3 ou 4 combinações da droga induz OU de 70-90% com CR em até 45% mas com toxicidade aumentada com números aumentados de droga.

Uns pacientes mais novos devem ser avaliados para a consolidação com transplantação heamopoeitic autóloga da célula estaminal e todos os pacientes avaliados para a terapia da manutenção. As experimentações são em andamento definir o papel de cedo contra a transplantação atrasada da célula estaminal.

Uma méta-análisis da revisão de Cochrane da transplantação autóloga em tandem da célula estaminal levantou a incerteza sobre o uso corrente desta aproximação. O papel da transplantação allogeneic da célula estaminal permanece não resolvido embora a consideração deva ser dada aos pacientes do risco elevado na primeira remissão e pacientes tidos uma recaída/refractários com um doador relacionado combinado.

Ter uma recaída/doença refractário: Embora a quimioterapia de combinação nova induza umas taxas de resposta mais altas que sejam a dobra 5-10 maior então com quimioterapia convencional o grau de melhoria na sobrevivência total não fosse quase como dramático com quase todos os pacientes que têm uma recaída com evidência da progressão bioquímica no teste serological ou

deterioração clínica.

A maioria de pacientes segregam o mesmo paraprotein e levam as mesmas aberrações cromossomáticas em têm uma recaída como no diagnóstico que sugerem que ou o mieloma “célula estaminal” esteja protegido em uma ameia ambiental ou desenvolva a resistência de droga secundária à evolução clonal ou a tiding.

Uma sobrevivência livre da progressão curto (PFS) da última citogenética do tratamento e do risco elevado identifica uma coorte deficiente do risco enquanto a escolha do agente do salvamento depende da escolha paciente, da resposta à terapia prévia e da existência das co-morbosidades.

Os mecanismos numerosos da resistência foram descritos. A expressão da proteína de Cereblon parece ser necessária para a actividade do anti-mieloma de IMiD com expressão reduzida em pacientes resistentes do milímetro do lenalidomide no cereblon da factura de diagnóstico um o alvo potencial novo para melhorar a eficácia.

Os pacientes resistentes ou refractários a Bortezomib e Lenalidomide levantam uma coorte particularmente de desafio dos pacientes com opções limitadas do tratamento e PFS curto e ósmio.

Pomalidomide é 3rd uma geração IMiD com actividade directa poderoso do anti-mieloma, a anti-angiogenic, a anti-inflamatório e a immunomodulatory. Além, Pomalidomide aumenta níveis de p21 em um mecanismo p53 independente, pelo demethylation e pela acetificação de H3K9 (WAF-1) o promotor p21, assim alterando a estrutura da cromatina para facilitar a activação aumentada da transcrição.

As experimentações adiantadas da fase 1 e 2 de Pomalidomide apenas ou em combinação com o dexamethasone mostraram fotorreceptores ou melhoram-nos em 32-40% de pacientes refractários tidos uma recaída. Embora os dados randomised em perspectiva estejam faltando, a eficácia e a toxicidade são similares em doses de 2 ou 4 mgs diário e respostas de 70-75% são relatados nos pacientes com citogenética do risco elevado.

Um estudo recente da fase III comparou 302 pacientes atribuídos ao dexamethasone POM-LoDEX da dose de Pomalidomide+Low) e 153 ao dexamethasone da dose alta (HiDEX) nos pacientes que têm uma recaída ou refractário a Bortezomib e a Lenalidimde.

Após uma continuação mediana 10 meses 31% teve a resposta ≥partial com o POM+LoDEX contra 10% com HiDEX (p<0·001). A duração mediana da resposta era 7 meses com POM+LoDEX com uma vantagem significativa para PFS mediano (4·0 contra 1·9 meses; Hora 0·48; p<0.001) e ósmio (12·7 contra 8·1 mês; Hora 0·74; p=0·028). Na força deste estudo o EMA concedeu a autorização de mercado em agosto de 2013.

Conclusões:

Pela primeira vez, os povos estão começando à conversa da cura mas antes que nós possamos decidir este, nós devemos concordar com uma definição da cura que para a morte de alguns meios das causas diferentes da doença original enquanto para outro os meios que morrem em uma idade consistente com o restante da população sem a evidência da doença original.

O que é certo é que a sobrevivência prolongada com boa qualidade de vida é agora uma realidade para a maioria dos pacientes, algo directamente atribuível à disponibilidade de drogas mais activas, menos mais tóxicas.

A melhor definição de eventos da progressão nesta doença genetically heterogênea melhorará a estratificação do risco e facilitará umas combinações mais racionais do tratamento com os resultados melhorados, a menos toxicidade e a melhor qualidade de vida. O futuro está olhando emocionante.

Sobre o Dr. Stephen Um Schey FRCP, FRACP, FRCPath

Stephen-Schey-GRANDE-IMAGEMO Dr. Stephen Schey qualificou no hospital de St George em 1974, e viajou mais tarde a Austrália onde trabalhou no instituto da patologia e da investigação médica clínicas em Sydney como o conferente clínico na hematologia. Retornou a Londres onde era o coordenador de transplantação da medula no hospital livre real e então no Marsden real. Mais tarde transportou-se ao hospital de Middlesex e serviu-se subseqüentemente como o director da hematologia clínica para o indivíduo/confiança de St Thomas desde 1993-2004.

O Dr. Schey era secretário e então cadeira do fórum BRITÂNICO 1999-2009 do mieloma. Era chumbo clínico para a rede do sudeste do cancro de Tamisa, desde 2005-2013. Além, é um membro do grupo de direcção nacional (NCRI) do cancro de Haemoncology do instituto de investigação do cancro, do painel da adopção da indústria de NCRI e do presidente do comitê dos ensaios clínicos do mieloma de NCRI desde 2004-2011. Era presidente da sociedade britânica para a hematologia 2011-2012. É actualmente um membro do NCIN e o comité de direcção de LLRF.

Conduz os reis Faculdade Hematologia R&D Grupo e é chumbo para a pesquisa Translational do mieloma no monte de Dinamarca do instituto de Rayne. Foi investigador e Co-investigador principais para um grande número ensaios clínicos orientados pacientes. Seus interesses da pesquisa estão no mieloma múltiplo e no microambiente da medula como um alvo terapêutico potencial, uns agentes novos da molécula pequena, e o papel do immunomodulation e a terapia imune celular na gestão do mieloma e da transplantação hemopoiética da célula estaminal.


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Last Updated: Jun 25, 2019

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