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Administración del mieloma

Por el Dr. Stephen Schey

IMAGEN DEL ARTÍCULO DE STEPHEN SCHEY

Introducción

Nuestra comprensión creciente de la biología del mieloma ha dado lugar a resultados pacientes importante perfeccionados aunque, hasta hace poco tiempo, los avances mayores hayan sido hospitalizado logrado envejecido < 70 años.

La explicación para esto se ha atribuido al impacto del trasplante de la célula madre pero hay pruebas que sugieren que los pacientes mayores no han recibido ningún o el tratamiento limitado debido a preocupaciones alrededor de toxicidad y de calidad de vida del tratamiento.

Agentes más nuevos, sin embargo, son no sólo más eficientes en matar a las células de plasma malas pero son menos tóxicos y así que se pueden utilizar más con confianza en pacientes mayores.

Agentes nuevos:

Pequeñas moléculas:

Los inhibidores de Proteasome (pi) - inhibición de Proteasome afectan a diversos caminos del múltiplo. En segundo lugar (Carfilzamib) y la tercera generación (MLN 3124) pi orales sea activo como únicos agentes y están demostrando actividad encouraging en juicios de la terapia de la combinación en los pacientes y los de novo que recaen o son resistentes a Bortezomib.

IMiD - IMiD demuestra un espectro de los mecanismos del anti-mieloma incluyendo efectos anti-angiogénicos, antiproliferativos e inmunomoduladores pero diversos agentes que comprenden esta clase de drogas exhiben configuraciones diferenciadas de la actividad. Por lo tanto la talidomida demuestra alta actividad anti-angiogénica en los niveles de la droga realizables in vivo mientras que Pomalidomide es más inmunomodulador que los otros 2 agentes. Los defectos en vigilancia inmune, incluyendo defectos dendríticos funcionales de la célula, extensión creciente de células T-reguladoras y disfunción del linfocito T se describen bien en mieloma. Explotar estos diversos mecanismos puede ser importante en diversos escenarios en el camino del tratamiento e influenciar la opción del agente.

HDACi - el deacetylase de la histona (HDAC) y las transferasas del acetilo de la histona son las enzimas que modulan la conformación de la cromatina bastante que por cambios en la serie de nucleótido primaria que de tal modo regula la expresión génica. Inhibidores de HDAC (eg. panobinostat, vorinostat, o romidepsin) cuando como los únicos agentes demuestran regímenes modestos usados de la actividad pero de la combinación han mostrado que resultados más prometedores en estudios recaídos/refractarios de la enfermedad y de la fase III están en curso.

Anticuerpos monoclonales:

Un arsenal de anticuerpos contra los receptores de la superficie de la célula, haciendo señales las moléculas, los factores de incremento de la célula de plasma y los mediadores de la adherencia de célula se está utilizando conjuntamente con la quimioterapia. Los agentes nuevos pueden aumentar actividad del anticuerpo directamente en la célula del tumor o conjugando el anticuerpo con las toxinas facilite el alcance de la célula del tumor.

Lenalidomide, activa las células de NK y hacia abajo-regula la muerte programada ligand1 (PDL-1), un ligand para PD-1 responsable de inhibir la activación del linfocito T y de suprimir la activación de la célula de NK, proporcionando pruebas que estos 2 agentes pueden actuar sinérgico. Los resultados de los estudios de fase tempranos con CSI (Elotusimab), CD38 (Daratumumab) e IGF-1 (avenida 1642) son encouraging.

Estrategias del tratamiento:

Mieloma que arde: Dos juicios han tratado a pacientes con mieloma que ardía de alto riesgo antes de que ocurran los signos de la progresión. Sugieren que la intervención temprana pueda demorar la progresión pero sin supervivencia perfeccionada.

Además un riesgo creciente modesto de leucemia aguda se denuncia y hay un miedo que la enfermedad se puede impulsar para desarrollarse en una forma más agresiva de la enfermedad secundaria a la presión del tratamiento aunque esto tenga todavía ser confirmada.

Enfermedad de De novo: Una vez que hay pruebas del daño del fin-órgano secundarias a la extensión de la célula del paraprotein o de plasma, el tratamiento de la inducción se debe iniciar para reducir bulto de la enfermedad con toxicidad mínima. La opción del agente de la inducción se debe decidir en base de la “evaluación de riesgos” basada en la enfermedad y el estado clínico del paciente. Todos los pacientes deben hacer su firma citogenética analizar.

Aunque las juicios anticipadas para validar el efecto del riesgo citogenético dirigieran terapia tenga todavía ser denunciado, hay anomalías citogenéticas bien descritas del riesgo pobre tales como desplazamientos de t (4:14), avance 1q y el del (17p) se asocia a resultados importante más pobres.

Semejantemente, trombosis anteriores, neuropatía periférica o debilitación renal coexistente, y reacción al favor anterior del tratamiento el uso de ciertas drogas sobre otras. La terapia de la combinación con 2, 3 o 4 combinaciones de la droga induce O de 70-90% con el CR en el hasta 45% pero con toxicidad creciente con números crecientes de droga.

Pacientes más jovenes deben ser fijados para la consolidación con el trasplante heamopoeitic autólogo de la célula madre y todos los pacientes evaluados para la terapia del mantenimiento. Las juicios están en curso definir el papel de temprano comparado con el último trasplante de la célula madre.

Un meta-análisis de la revista de Cochrane del trasplante autólogo en tándem de la célula madre aumentó incertidumbre sobre el uso rutinario de esta aproximación. El papel del trasplante allogeneic de la célula madre sigue siendo sin resolver aunque la consideración se deba dar a los pacientes de alto riesgo en la primera remisión y a los pacientes recaídos/refractarios con un donante relacionado igualado.

Recaída/enfermedad refractaria: Aunque la quimioterapia de combinación nueva induzca tasas de respuesta más altas que sean el doblez 5-10 mayor entonces con quimioterapia convencional el grado de mejoría en supervivencia total no haya estado casi como dramático con casi todos los pacientes que recaen con pruebas de la progresión bioquímica en la prueba serológica o

deterioro clínico.

La mayoría de los pacientes secretan el mismo paraprotein y llevan las mismas aberraciones cromosómicas en la recaída que en la diagnosis que sugieren que o el mieloma “célula madre” está protegido en un lugar ambiental o desarrolla la resistencia a los medicamentos secundaria a la evolución clónica o a tiding.

Una supervivencia libre de la progresión corta (PFS) del tratamiento pasado y la citogenética de alto riesgo determinan una cohorte pobre del riesgo mientras que la opción del agente de la recuperación depende de la opción paciente, de la reacción a la terapia anterior y de la existencia de co-morbosidades.

Se han descrito los mecanismos numerosos de la resistencia. La expresión de la proteína de Cereblon aparece ser necesaria para la actividad del anti-mieloma de IMiD con la expresión reducida en pacientes resistentes del milímetro del lenalidomide en el cereblon de la fabricación de diagnosis potencialmente al nuevo objetivo perfeccionar eficacia.

Los pacientes resistentes o refractarios a Bortezomib y Lenalidomide presentan una cohorte determinado desafiadora de pacientes con opciones limitadas del tratamiento y PFS corto y OS.

Pomalidomide es 3rd una generación IMiD con actividad directa potente del anti-mieloma, anti-angiogénica, antiinflamatoria e inmunomodulador. Además, Pomalidomide aumenta niveles de p21 en un mecanismo independiente p53, en el demethylation y la acetilación de H3K9 el promotor p21 (WAF-1), así modificando la estructura de la cromatina para facilitar la activación aumentada de la transcripción.

Las juicios tempranas de la fase 1 y 2 de Pomalidomide solamente o conjuntamente con dexamethasone mostraron las bandas o las mejoran en 32-40% de pacientes refractarios recaídos. Aunque los datos seleccionados al azar anticipados estén faltando, la eficacia y la toxicidad es similares en las dosis de 2 o 4 mgs diario y reacciones de 70-75% se denuncian en pacientes con citogenética de alto riesgo.

Un estudio reciente de la fase III comparó a 302 pacientes destinados al dexamethasone POM-LoDEX de la dosis de Pomalidomide+Low) y 153 al dexamethasone de la alta dosis (HiDEX) en los pacientes que recaían o material refractario a Bortezomib y a Lenalidimde.

Después de una continuación mediana 10 meses el 31% tenían reacción ≥partial con POM+LoDEX comparado con el 10% con HiDEX (p<0·001). La duración mediana de la reacción era 7 meses con POM+LoDEX con una ventaja importante para PFS mediano (4·0 comparado con 1·9 meses; Hora 0·48; p<0.001) y OS (12·7 comparado con 8·1 mes; Hora 0·74; p=0·028). Basándose en este estudio el AME concedió la autorización de márketing en agosto de 2013.

Conclusiones:

Por primera vez, la gente está comenzando a la charla de la vulcanización pero antes de que poder decidir esto, debemos estar de acuerdo con una definición de la vulcanización que para la muerte de algunos medios de causas con excepción de la enfermedad original mientras que para otras los medios que mueren en una edad constante con el resto de la población sin pruebas de la enfermedad original.

Cuál está seguro es que la supervivencia prolongada con buena calidad de vida ahora es una realidad para la mayoría de pacientes, algo directamente atribuible a la disponibilidad de drogas más activas, menos más tóxicas.

Una mejor definición de las acciones de la progresión en esta enfermedad genético heterogénea perfeccionará la estratificación del riesgo y facilitará combinaciones más racionales del tratamiento con resultados perfeccionados, menos toxicidad y una mejor calidad de vida. El futuro está pareciendo emocionante.

Sobre el Dr. Stephen A Schey FRCP, FRACP, FRCPath

STEPHEN-SCHEY-GRANDE-IMAGENEl Dr. Stephen Schey calificó en el hospital de San Jorge en 1974, y viajó más adelante a Australia en donde él trabajó en el instituto de la patología clínica y de la investigación médica en Sydney como conferenciante clínico en hematología. Él volvió a Londres donde él estaba el coordinador de trasplante de la médula en el hospital libre real y entonces el Marsden real. Él se trasladó más adelante al hospital de Middlesex y sirvió posteriormente como director de la hematología clínica para el tirante/la confianza de St Thomas a partir de 1993-2004.

El Dr. Schey era secretaria y entonces silla del foro BRITÁNICO 1999-2009 del mieloma. Él era guía clínico para la red suroriental del cáncer del Támesis, desde 2005-2013. Además, él es una pieza del grupo de dirección nacional del cáncer (NCRI) de Haemoncology del instituto de investigación de cáncer, del panel de la adopción de la industria de NCRI y del presidente del comité de las juicios clínicas del mieloma de NCRI a partir de 2004-2011. Él era presidente de la sociedad británica para la hematología 2011-2012. Él es actualmente una pieza del NCIN y el comité de dirección de LLRF.

Él lleva a los reyes College Haematology R&D Group y es guía para la investigación de translación del mieloma en la colina de Dinamarca del instituto de Rayne. Él ha sido principales investigador y Co-investigador para un gran número de juicios clínicas orientadas paciente. Sus intereses de la investigación están en mieloma múltiple y el microambiente de la médula como un objetivo terapéutico potencial, agentes nuevos de la pequeña molécula, y el papel del immunomodulation y terapia inmune celular en la administración del mieloma y del trasplante hemopoyético de la célula madre.


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Last Updated: Jun 25, 2019

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