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Tratamentos do anticorpo monoclonal em COVID-19

A pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) foi causada pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2). Este coronavirus novo causa a infecção na maior parte assintomática ou suave, mas em uma minoria importante, provoca uma resposta que hyper-inflamatório aquele conduz à doença severa ou risco de vida.

Anticorpos monoclonais que atacam COVID-19

Crédito de imagem: MattLphotography/Shutterstock.com

Fundo

O genoma viral é compor do ácido ribonucléico único-encalhado (RNA) que codifica quatro proteínas estruturais e um número de proteínas nonstructural e acessórias. As proteínas estruturais são o ponto (s), envelope (e), membrana (M), e nucleocapsid (N) proteínas.

A proteína do ponto negocia o acessório viral ao receptor da pilha de anfitrião, à enzima deconversão 2 (ACE2), e à entrada através da fusão ou do endocytosis da membrana da viral-pilha. Isto ocorre no domínio receptor-obrigatório (RBD), onde o domínio S1 da proteína do ponto contrata o receptor. Este emperramento conduz a uma mudança conformational maciça em S2 ao estado da cargo-fusão da proteína.

Os anticorpos monoclonais (mAbs) são proteínas formadas contra um antígeno estrangeiro. Estes são criados incubando pilhas imunes com uma proteína viral específica para produzir um anticorpo específico. A pilha branca é clonada então de modo que possa ser uma fábrica de pilha que agita para fora anticorpos contra o micróbio patogénico do alvo.

Critérios do EUA do anticorpo monoclonal

Os anticorpos monoclonais (mAbs) dirigidos contra a proteína do ponto foram encontrados para ser clìnica úteis na terapia de COVID-19. Três mAbs têm recebido presentemente autorizações do uso da emergência (EUAs) de Food and Drug Administration (FDA).

É importante recordar que o EUA não é equivalente à aprovação pelo FDA. O painel das directrizes do tratamento COVID-19 recomenda usando um dos seguintes cocktail do mAb para o tratamento do suave-à-moderado COVID-19 nos pacientes que não são doentes bastante exigir a hospitalização mas para ter factores de risco múltiplos para a admissão severa da doença e de hospital.

Os critérios do EUA foram alargados para incluir pacientes com um índice de massa corporal (BMI) de 25 ou acima, de pacientes grávidos, e factores raciais/étnicos. Também, os pacientes com condições de alto risco médicas tais como a anemia da célula falciforme, a doença cardiovascular da asma, e as desordens da revelação neurológica são agora elegíveis em qualquer idade acima de 12 anos.

Contudo, todas tais circunstâncias não foram testadas nas experimentações, assim que a força da evidência para sua inclusão em critérios do tratamento é baixa. De facto, os detalhes em relação à metodologia e os projectos destas experimentações não foram revistos ainda, e mais as mudanças podem ocorrer uma vez que esta é terminada.

Anticorpos disponíveis

Os mAbs na pergunta são:

1) Um cocktail do bamlanivimab mais o etesevimab, mAbs de neutralização que reconhecem os resumos diferentes que se sobrepor no RBD. Estes são menos eficazes em neutralizar variações mais novas as beta e da gama do interesse do vírus. Assim, seu uso é indicado onde a predominância de tais variações é baixa.

2) Um cocktail do casirivimab mais o imdevimab, mAbs humanos de recombinação que contratam resumos desobreposição distintos do RBD. Isto é dado intravenosa, mas se esta é não-praticável ou atrasaria o tratamento, a dose é separação em quatro doses subcutâneos dadas ao mesmo tempo. Esta circunstância é devido aos dados limitados da segurança e da eficácia nesta rota.

3) Sotrovimab, primeiramente identificado em um paciente SARS-CoV que recuperasse da infecção mas encontrado para contratar um resumo no SARS-CoV-2 RBD que é comum a ambos os vírus. Aqui, a redução relativa do risco era 85%, com uma redução absoluta do risco de 6%.

Recomendações actuais

As recomendações incluem a iniciação de tratamento quanto antes após um diagnóstico da infecção SARS-CoV-2 e não mais de 10 dias do início dos sintomas. Em segundo lugar, os pacientes com suave-à-moderado COVID-19 devem ser tratados com os mAbs se os critérios acima estão cumpridos, mesmo se hospitalizado, enquanto a hospitalização não está relacionada ao diagnóstico de COVID-19.

Em terceiro lugar, estes mAbs não são úteis para o tratamento dos pacientes com COVID-19 severo, tal como aqueles hospitalizados com esta circunstância, aqueles que precisam de estar no oxigênio, ou aqueles já no oxigênio que exigem os caudais aumentados devido ao caudal sobrepor do oxigênio.

Podem, raramente, ser usados se o paciente falha ao seroconvert ou é immunocompromised e pouco susceptível de responder robusta ao desafio imune. Não há nenhuma evidência para seu uso no último ajuste até agora.

Em segundo lugar, os mAbs podem ser úteis em impedir a propagação da infecção SARS-CoV-2 entre membros do agregado familiar, por exemplo, ou dentro de umas instalações de cuidados a longo prazo. O FDA estendeu o EUA para o segundo cocktail para o uso em impedir a infecção nos indivíduos expor que têm um risco aumentado de infecção assim como de progressão da doença.

Por que estas recomendações?

A base desta recomendação é encontrar que os mAbs reduziram o risco de hospitalização e de morte quando usados em tais pacientes, das experimentações controladas randomized. Contudo, desde que estas experimentações foram guardaradas numa altura em que havia poucas variações do interesse, uma pesquisa mais adicional é exigida estabelecer seu serviço público em tratar infecções com estas variações que podem mostrar a resistência parcial.

As sobras variantes do alfa tão suscetíveis quanto o selvagem-tipo vírus. Variações as beta e da gama são muito menos suscetíveis ao casirivimab, o bamlanivimab, e o etesevimab, mas o casirivimab mais as sobras da combinação do imdevimab que neutralizam poderosa, como faz sotrovimab. Ambas estas variações contêm a mutação de E484K assim como o K417N/T, respectivamente.

A variação do delta contem a mutação de L452R, e é um tanto menos suscetível ao cocktail do bamlanivimab-etesevimab in vitro, permanecendo vulnerável à neutralização pelo sotrovimab e ao casirivimab mais a combinação do imdevimab.

As variações do épsilon e do Iota mostram o mesmo teste padrão, a mutação de E484K nos últimos são associadas embora com a resistência parcial ao casirivimab in vitro.

Com cocktail 1, o risco de hospitalização ou a morte devido a COVID-19 eram 1%, contra 3,2% no placebo. Isto traduz a uma redução a 70% no risco relativo ao grupo do placebo, mas em termos absolutos, o risco é baixo em ambos os grupos.

No estudo da RECUPERAÇÃO, os pacientes hospitalizados com COVID-19 que não fez seroconvert tiraram proveito significativamente da combinação de casirivimab mais o imdevimab, com uma redução absoluta de 6% na mortalidade (24% contra 30% no mAb e no padrão de grupos do cuidado, respectivamente).

As advertências a esta incluem o facto de que este estudo usou uma dose mais alta dos mAbs do que usada sob o EUA actual, que não permite o uso corrente destas drogas em pacientes hospitalizados com COVID-19; também, o seroconversion não é presentemente rotineiramente avaliado devido à falta de recursos rápidos do teste.

O uso dos mAbs nas crianças com COVID-19 que não são hospitalizados mas têm factores de risco para a progressão da doença não são suportados pela evidência, mas um ou outro cocktail 1 ou 2 pode ser usado numa base casuística se os critérios do EUA são cumpridos.

Vacinação após o tratamento do mAb

O potencial para a interferência com a resposta imune pelos mAbs passiva administrados conduziu ao conselho para atrasar no mínimo a vacinação COVID-19 90 dias da tâmara de receber os mAbs.

Efeitos adversos

Os eventos adversos relatados nos indivíduos que receberam mAbs a SARS-CoV-2 incluem reacções de hipersensibilidade, incluindo o anaphylaxis e as reacções à infusão. Itching, vertigem, e pruridos, assim como os sintomas gastrintestinais gostam da náusea e da diarreia, podem igualmente ocorrer.

Nenhuma droga é pensada provavelmente para interferir com estes mAbs. Nas mulheres gravidas, particularmente se têm factores de risco para a progressão COVID-19, os mAbs devem ser usados. A base racional para esta directriz é o facto de que os anticorpos de G (IgG) da imunoglobulina estiveram usados na gravidez em outros ajustes.

As experimentações futuras devem incorporar mulheres gravidas em coortes do teste, também.

Referências:

Further Reading

Last Updated: Oct 27, 2021

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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