Causes de syndrome de Noonan

By Dr. Tomislav Meštrović, MD, Ph.D.

Le syndrome de Noonan représente un des troubles dysmorphiques les plus courants avec une incidence entre 1 en 1000 à 1 dans 2500 nouveau-nés. Les caractéristiques de ce syndrome sont dysmorphy craniofacial, petite taille, anomalies cardiovasculaires, os et défectuosités squelettiques, ainsi que puberté et cryptorchidie retardées dans les mâles.

Le syndrome de Noonan a un mouvement propre génétique avec la forme autosomique dominante d'hérédité. Il appartient au groupe du RAS-opathies, ainsi il signifie que cette condition surgit en raison des mutations dans les gènes codant des protéines de la voie de signalisation de RAS/MAPK responsable de la prolifération cellulaire et de la différenciation. Par conséquent l'analyse moléculaire des gènes de RAS/MAPK est recommandée comme outil utile dans la différenciation clinique de la maladie.

Gènes impliqués dans le trouble

La voie de signalisation de la protéine kinase activée parmitogène (RAS-MAPK) est responsable de la transduction du signal de la membrane cellulaire extérieure au noyau. Les protéines qui agissent l'un sur l'autre les uns avec les autres et mènent à leur phosphorylation et activation sont les constituants essentiels. La voie est activée par des facteurs de croissance spécifiques (tels que le facteur de croissance épidermique, le facteur de croissance insulinoïde ou le facteur de croissance des fibroblastes), des hormones et des cytokines.

Tous les gènes qui font coder un rôle dans le syndrome de Noonan des protéines intégrales à cette voie, et les mutations entraînant la maladie améliorent habituellement le signe traversent cette voie. Au moins huit gènes qui sont pivotalement pour le syndrome de Noonan de cause de voie de signalisation de RAS-MAPK ou les conditions étroitement liés (PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, SHOC2, BRAF et CBL).

Le faux sens, mutations de gain-de-fonctionnement dans le gène PTPN11, qui code l'homologie 2 (SH2) de Src qui contient le phsophatase SHP-2 de tyrosine de protéine, représentent approximativement 50% de toutes les caisses de syndrome de Noonan. Les domaines de phosphatase de phosphotyrosine de SHP2 sont impliqués en commutant la protéine entre les conformations inactives et actives, et les mutations perturbent habituellement ont déterminé l'équilibre, ayant pour résultat une activation constitutive ou prolongée de la protéine.

La mutation la plus habituelle de PTPN11 qui a comme conséquence ce syndrome est le passage de l'adénosine à la guanine au nucléotide 922. Elle représente 25% de toutes les mutations PTPN11 et mène à un remplacement d'asparagine avec de l'acide aspartique. Des anomalies cardiovasculaires et les anomalies hématologiques sont principalement trouvées dans les patients présentant le syndrome de Noonan qui transportent cette mutation.

Les mutations dans SOS1, qui est un facteur d'échange de nucléotide de guanine de RAS-détail qui catalyse le desserrage du PIB de RAS, se produit dans approximativement 10% des patients. Le syndrome de SOS1-associated Noonan a type une plus forte présence des anomalies ectodermiques, mais la stature si souvent pas aussi court et il y a invalidité moins intellectuelle et défectuosités septales auriculaires si comparé au syndrome de PTPN11-associated Noonan.

Une mutation dans le gène RAF1 (un membre d'une petite famille des kinases de sérine-thréonine) représente entre 5-10% de cas. Les défectuosités dans le proto-oncogène de KRAS représentent approximativement 2% de caisses et s'entretiennent généralement des effets plus doux de gain-de-fonctionnement. D'autres gènes mentionnés ci-dessus sont très rarement impliqués dans la maladie, et on l'estime qu'aucune mutation génétique spécifique ne peut être trouvée dans 20% de tous les cas de syndrome de Noonan.

Configuration d'hérédité

Le syndrome de Noonan est un trouble dominant autosomique de gène unique, ainsi il signifie qu'une personne affectée a une occasion de 50% de communiquer le gène anormal à chacun de ses enfants. Entre 14 et 75% de la progéniture affectée aura un parent affecté, avec une prédominance de boîte de vitesses maternelle. Il y a également de preuve pour une forme récessive autosomique rare de la maladie.

Ce syndrome peut se produire sur une base sporadique aussi bien, avec les mutations PTPN11 de novo d'origine paternelle. Ces mutations peuvent être trouvées dans 59% des cas familiaux et dans 37% des cas sporadiques. Le syndrome de Noonan dans les patients présentant de telles mutations plus souvent est associé au rétrécissement pulmonaire ou la défectuosité septale auriculaire, la diathèse saignante et la leucémie myélomonocytaire juvénile.

En raison de l'expression discrète des caractéristiques phénotypiques dans les adultes avec le syndrome de Noonan, seulement l'analyse de l'ADN adéquate peut éventuellement vérifier le diagnostic quand on soupçonne cliniquement ce trouble. Par conséquent une analyse méticuleuse des caractéristiques de pure race et un bilan exhaustif du phénotype des deux parents sont indiqués, avec le contrôle moléculaire simultané de tous les membres de la famille pour confirmer ou exclure la présence de la mutation dans les parents.

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