La sindrome di Noonan rappresenta uno dei disordini dysmorphic più comuni con un'incidenza fra 1 in 1000 - 1 in 2500 nati vivi. Le caratteristiche di questa sindrome sono dysmorphia craniofacial, la breve altezza, difetti cardiovascolari, osso e difetti scheletrici come pure pubertà e cryptorchidism in ritardo in maschi.
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La sindrome di Noonan ha uno sfondo genetico con il reticolo dominante autosomica dell'eredità. Appartiene al gruppo del RAS-opathies, in modo da significa che questa circostanza sorge come conseguenza delle mutazioni nei geni che codificano le proteine della via di segnalazione di RAS/MAPK responsabile di proliferazione e di differenziazione delle cellule. Di conseguenza l'analisi molecolare dei geni di RAS/MAPK è raccomandata come strumento utile nella differenziazione clinica della malattia.
Geni implicati nel disordine
La via di segnalazione della chinasi proteica attivata RAS-mitogene (RAS-MAPK) è responsabile della trasduzione del segnale dalla membrana cellulare esterna al nucleo. Le proteine che interagiscono a vicenda e piombo alla loro fosforilazione ed attivazione sono componenti cruciali. La via è attivata dai fattori di crescita specifici (quali il fattore di crescita epidermico, il fattore di crescita del tipo di insulina o il fattore di crescita del fibroblasto), dagli ormoni e dalle citochine.
Tutti i geni che fanno codificare un ruolo nella sindrome di Noonan le proteine integrali a questa via e le mutazioni che causano la malattia migliorano solitamente il segnale attraversano questa via. Almeno otto geni che sono chiave per la sindrome di Noonan di causa di via di segnalazione di RAS-MAPK o gli stati strettamente connessi (PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, EKA, SHOC2, BRAF e CBL).
Di senso sbagliato, le mutazioni di guadagno-de-funzione nel gene PTPN11, che codifica l'omologia 2 (SH2) di Src che contiene la fosfatasi SHP-2 della tirosina della proteina, rappresentano circa 50% di tutte le casse della sindrome di Noonan. I domini della fosfatasi di phosphotyrosine di SHP2 sono compresi nella commutazione della proteina fra le conformazioni inattive e attive e le mutazioni perturbano solitamente hanno stabilito l'equilibrio, con conseguente attivazione costitutiva o prolungata della proteina.
La mutazione più abituale di PTPN11 che provoca questa sindrome è la transizione da adenosina a guanina a nucleotide 922. Rappresenta 25% di tutte le mutazioni PTPN11 e piombo ad una sostituzione dell'asparagina con acido aspartico. Le anomalie cardiovascolari e le anomalie ematologiche sono trovate principalmente in pazienti con la sindrome di Noonan che portano questa mutazione.
Le mutazioni in SOS1, che è un fattore RAS-specifico di scambio di nucleotide della guanina che catalizza la versione del P.I.L. da RAS, si presentano in circa 10% dei pazienti. La sindrome di SOS1-associated Noonan ha tipicamente un'più alta prevalenza delle anomalie ectodermiche, ma l'altezza non è spesso così breve e ci sono inabilità e difetti del setto interatriali meno intellettuali una volta confrontati alla sindrome di PTPN11-associated Noonan.
Una mutazione RAF1 nel gene (un membro di piccola famiglia delle chinasi della serina-teonina) rappresenta fra 5-10% dei casi. I difetti nell'proto-oncogene di KRAS rappresentano circa 2% delle casse e degli effetti generalmente confer più delicati di guadagno-de-funzione. Altri geni suddetti sono implicati molto raramente nella malattia ed è stimato che la mutazione genetica non specifica possa essere trovata in 20% di tutti i casi della sindrome di Noonan.
Reticolo dell'eredità
La sindrome di Noonan è un disordine dominante autosomica del unico gene, in modo da significa che una persona commovente ha una probabilità di 50% trasmettere il gene anormale a ciascuno dei suoi bambini. Fra 14 e 75% della prole commovente avrà un genitore commovente, con una predominanza della trasmissione materna. C'è egualmente prova per un modulo recessivo autosomica raro della malattia.
Questa sindrome può accadere su una base sporadica pure, con le mutazioni di de novo PTPN11 dell'origine paterna. Queste mutazioni possono essere trovate in 59% dei casi familiari e in 37% dei casi sporadici. La sindrome di Noonan in pazienti con tali mutazioni è associata più spesso con stenosi o difetto del setto interatriale polmonare, diatesi d'emorraggia e leucemia myelomonocytic giovanile.
dovuto l'espressione discreta delle funzionalità fenotipiche in adulti con la sindrome di Noonan, soltanto l'analisi adeguata del DNA può finalmente verificare la diagnosi quando questo disordine è sospettato clinicamente. Quindi sia un'analisi meticolosa dei dati di razza che una valutazione accurata del fenotipo di entrambi i genitori sono indicate, con la prova molecolare simultanea di tutti i membri della famiglia per confermare o escludere la presenza della mutazione nei parenti.
Riferimenti
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