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Causas da síndrome de Noonan

A síndrome de Noonan representa uma das desordens dysmorphic as mais comuns com uma incidência entre 1 em 1000 a 1 em 2500 nascimentos. As características desta síndrome são estatura dysmorphy, curto craniofacial, defeitos cardiovasculares, osso e defeitos esqueletais, assim como puberdade e cryptorchidism atrasados nos homens.

A síndrome de Noonan tem um fundo genético com o teste padrão dominante autosomal da herança. Pertence ao grupo do RAS-opathies, assim que significa que esta circunstância elevara em conseqüência das mutações nos genes que codificam proteínas do caminho da sinalização de RAS/MAPK responsável para a proliferação e a diferenciação de pilha. Conseqüentemente a análise molecular de genes de RAS/MAPK é recomendada como uma ferramenta útil na diferenciação clínica da doença.

Genes implicados na desordem

O caminho ativado RAS-mitogen da sinalização da quinase de proteína (RAS-MAPK) é responsável para a transdução do sinal da membrana de pilha exterior ao núcleo. As proteínas que interagem um com o otro e conduzem a suas fosforilação e activação são componentes cruciais. O caminho é activado por factores de crescimento específicos (tais como o factor de crescimento epidérmico, insulina-como o factor de crescimento ou o factor de crescimento do fibroblasto), por hormonas e por cytokines.

Todos os genes que mandam um papel na síndrome de Noonan codificar as proteínas integrais a este caminho, e as mutações que causam a doença aumentam geralmente o sinal correm através deste caminho. Pelo menos oito genes que são giratórios para a síndrome de Noonan da causa do caminho da sinalização de RAS-MAPK ou as condições estreitamente relacionadas (PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, SHOC2, BRAF e CBL).

Missense, as mutações da ganho--função no gene PTPN11, que codifica a homologia 2 de Src (SH2) que contem o phsophatase SHP-2 da tirosina da proteína, esclarecem aproximadamente 50% de todas as caixas da síndrome de Noonan. Os domínios da fosfatase do phosphotyrosine de SHP2 são envolvidos em comutar a proteína entre conformações inactivas e activas, e as mutações molestam geralmente estabeleceram o equilíbrio, tendo por resultado uma activação constitutiva ou prolongada da proteína.

A mutação a mais habitual de PTPN11 que conduz a esta síndrome é a transição da adenosina à guanina no nucleotide 922. Esclarece 25% de todas as mutações PTPN11 e condu-las a uma substituição da asparagina com ácido aspartic. As anomalias cardiovasculares e as anomalias hematológicas são encontradas predominante nos pacientes com síndrome de Noonan que levam esta mutação.

As mutações em SOS1, que é um factor RAS-específico da troca do nucleotide da guanina que catalise a liberação do GDP de RAS, ocorrem em aproximadamente 10% dos pacientes. A síndrome de SOS1-associated Noonan tem tipicamente uma predominância mais alta de anomalias ectodérmicas, mas a estatura se frequentemente não tão curto e há uma inabilidade menos intelectual e uns defeitos septal atrial quando comparado à síndrome de PTPN11-associated Noonan.

Uma mutação no gene RAF1 (um membro de uma família pequena de quinase da serine-treonina) esclarece entre 5-10% dos casos. Os defeitos no proto-oncogene de KRAS esclarecem aproximadamente 2% das caixas e de uns efeitos geralmente confer mais suaves da ganho--função. Outros genes acima mencionados são implicados muito raramente na doença, e calcula-se que a mutação genética não específica pode ser encontrada em 20% de todos os casos da síndrome de Noonan.

Teste padrão da herança

A síndrome de Noonan é uma desordem dominante autosomal do único-gene, assim que significa que um indivíduo afetado tem uma possibilidade de 50% transmitir o gene anormal a cada um de suas crianças. Entre 14 e 75% da prole afetada terá um pai afetado, com uma predominância da transmissão materna. Há igualmente uma evidência para um formulário recessivo autosomal raro da doença.

Esta síndrome pode ocorrer em uma base esporádica também, com mutações de novo PTPN11 da origem paterno. Estas mutações podem ser encontradas em 59% dos casos familiares e em 37% dos casos esporádicos. A síndrome de Noonan nos pacientes com tais mutações é associada mais frequentemente com a estenose pulmonaa ou defeito septal atrial, diátese de sangramento e leucemia myelomonocytic juvenil.

Devido à expressão discreto de características fenotípicas nos adultos com síndrome de Noonan, somente a análise adequada do ADN pode eventualmente verificar o diagnóstico quando esta desordem é suspeitada clìnica. Daqui uma análise meticulosa de dados da pedigree e uma avaliação completa do fenótipo de ambos os pais são indicadas, com o teste molecular simultâneo de todos os membros da família para confirmar ou excluir a presença de mutação nos parentes.

Fontes

  1. http://www.ojrd.com/content/2/1/4
  2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3784861/
  3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4267483/
  4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3058199/
  5. http://pediatrics.aappublications.org/content/126/4/746.full
  6. Tartaglia M, Gelb BD. Genética molecular da síndrome de Noonan. Em: Zenker M. Noonan Síndrome e desordens relacionadas: Uma matéria da sinalização desregularizada de Ras. Editores médicos e científicos de Karger, 2009; pp. 20-39.

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Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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