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Causas del síndrome de Noonan

El síndrome de Noonan representa uno de los desordenes dysmorphic mas comunes con una incidencia entre 1 en 1000 a 1 en 2500 nacimientos. Las características de este síndrome son estatura dysmorphy, corta craneofacial, defectos cardiovasculares, hueso y defectos esqueléticos, así como pubertad y cryptorchidism demorados en varones.

El síndrome de Noonan tiene un fondo genético con la configuración dominante de un autosoma de la herencia. Pertenece al grupo del RAS-opathies, así que significa que esta condición se presenta como resultado de mutaciones en los genes que codifican las proteínas del camino de la transmisión de señales de RAS/MAPK responsable de la proliferación y de la diferenciación de célula. Por lo tanto el análisis molecular de los genes de RAS/MAPK se recomienda como herramienta útil en la diferenciación clínica de la enfermedad.

Genes implicados en el desorden

El camino activado RAS-mitógeno de la transmisión de señales de la cinasa de proteína (RAS-MAPK) es responsable de la transducción de la señal de la membrana celular exterior al núcleo. Las proteínas que obran recíprocamente con uno a y llevan a su fosforilación y activación son componentes cruciales. El camino es activado por factores de incremento específicos (tales como el factor de incremento epidérmico, insulina-como factor de incremento o el factor de incremento del fibroblasto), hormonas y cytokines.

Todos los genes que hacen que un papel en el síndrome de Noonan codifique las proteínas integrales a este camino, y las mutaciones que causan la enfermedad aumentan generalmente la señal atraviesan este camino. Por lo menos ocho genes que son giratorios para el síndrome o las condiciones estrechamente vinculadas (PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, SHOC2, BRAF y CBL) de Noonan de la causa del camino de la transmisión de señales de RAS-MAPK.

Sin sentido, las mutaciones de la avance-de-función en el gen PTPN11, que codifica la homología 2 (SH2) de Src que contiene el phsophatase SHP-2 de la tirosina de la proteína, explican el aproximadamente 50% de todas las cajas de síndrome de Noonan. Los dominios de la fosfatasa del phosphotyrosine de SHP2 están implicados en cambiar la proteína entre las conformaciones inactivas y activas, y las mutaciones perturban generalmente establecieron equilibrio, dando por resultado una activación constitutiva o prolongada de la proteína.

La mutación más habitual de PTPN11 que dé lugar a este síndrome es la transición de la adenosina a la guanina en el nucleótido 922. Explica el 25% de todas las mutaciones PTPN11 y lleva a una substitución de la asparragina con el ácido aspártico. Las anomalías cardiovasculares y las anormalidades hematológicas se encuentran predominante en los pacientes con el síndrome de Noonan que llevan esta mutación.

Las mutaciones en SOS1, que es un factor RAS-específico de la cantina del nucleótido de la guanina que cataliza la baja del GDP de RAS, ocurren en el aproximadamente 10% de los pacientes. El síndrome de SOS1-associated Noonan tiene típicamente una incidencia más alta de anormalidades ectodérmicas, pero estatura si a menudo no tan es corto y hay incapacidad menos intelectual y defectos septales atriales cuando está comparado al síndrome de PTPN11-associated Noonan.

Una mutación en el gen RAF1 (pieza de una pequeña familia de cinasas de la serina-treonina) explica entre 5-10% de casos. Los defectos en el proto-oncogene de KRAS explican el aproximadamente 2% de cajas y consultan generalmente efectos más suaves de la avance-de-función. Otros genes ya mencionados se implican muy raramente en la enfermedad, y se estima que la mutación genética no específica se puede encontrar en el 20% de todos los casos del síndrome de Noonan.

Configuración de la herencia

El síndrome de Noonan es un desorden dominante de un autosoma del único-gen, así que significa que un individuo afectado tiene una ocasión del 50% de transmitir el gen anormal a cada uno de sus niños. Entre 14 y el 75% del descendiente afectado tendrá un padre afectado, con un predominio de la transmisión maternal. Hay también pruebas de una forma recesiva de un autosoma rara de la enfermedad.

Este síndrome puede ocurrir sobre una base esporádica también, con las mutaciones de novo PTPN11 del origen paternal. Estas mutaciones se pueden encontrar en el 59% de los casos familiares y en el 37% de los casos esporádicos. El síndrome de Noonan en pacientes con tales mutaciones se asocia más a menudo a estenosis pulmonar o defecto septal atrial, diátesis que sangra y leucemia myelomonocytic juvenil.

Debido a la expresión discreta de características fenotípicas en adultos con el síndrome de Noonan, solamente el análisis adecuado de la DNA puede verificar eventual la diagnosis cuando este desorden se sospecha clínico. Por lo tanto un análisis meticuloso de datos pedigríes y una evaluación completa del fenotipo de ambos padres se indican, con la prueba molecular simultánea de todos los miembros de la familia para confirmar o para excluir la presencia de mutación en los parientes.

Fuentes

  1. http://www.ojrd.com/content/2/1/4
  2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3784861/
  3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4267483/
  4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3058199/
  5. http://pediatrics.aappublications.org/content/126/4/746.full
  6. Tartaglia M, Gelb BD. Genética molecular del síndrome de Noonan. En: Zenker M. Noonan Syndrome y desordenes relacionados: Una cuestión de transmisión de señales desregularizada de Ras. Editores médicos y científicos de Karger, 2009; págs. 20-39.

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Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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