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Inibitori di PARP per i Cancri difficili da trattare

I poli (inibitori della polimerasi del ribosio di ADP (PARP)) sono agenti anticancro novelli che mirano alla via di risposta di danno del DNA e della riparazione del DNA. Questa nuova classe emozionante di droghe è emerso come efficace strategia del trattamento per i cancri ovarici BRCA-mutati ed il cancro al seno metastatico.

inbeve - cellule tumorali che crescono nel tessuto epidermico

inbeve | Shutterstock

I geni BRCA1 e BRCA2 producono le proteine del soppressore del tumore che svolgono un ruolo importante nel meccanismo della riparazione del DNA ed aiutano nell'assicurazione della stabilità di materiale genetico di ogni cella. Le mutazioni in questi geni sono una causa comune per lo sviluppo di vari tipi di cancri come cancro al seno e cancro ovarico.

Gli enzimi di PARP sono un altro membro della via della riparazione del DNA e sono compresi nel danno del DNA del unico filo dell'associazione e la riparazione di inizio. Gli inibitori di PARP esercitano il loro effetto anticancro inibendo questo meccanismo della riparazione del DNA.

Gli inibitori di PARP utilizzano il concetto di mortalità sintetica efficacemente per uccidere i tumori difettosi nei geni BRCA1 o BRCA2. La mortalità sintetica in questo senso si riferisce alla presenza simultanea di mutazione di BRCA ed all'uso di un inibitore di PARP, che infine piombo alla morte delle cellule.

Sono gli inibitori di PARP sicuri?

Sebbene rari, gli eventi avversi connessi con gli inibitori di PARP comprendano la soppressione di midollo osseo con la neutropenia, l'anemia e la trompocitopenia; effetti secondari gastrointestinali; e fatica.

Anche se le sovrapposizioni nelle tossicità sono state osservate per ciascuno degli inibitori approvati di PARP, alcune profonde differenze sono state osservate fra loro. Ciò è attribuita alla differenza nel metabolismo della droga, iniziando la dose e le dimensioni di pretrattamento.

Approcci combinatori per i cancri difficili da trattare

Inibitori di PARP e combinazioni di chemioterapia

La terapia di combinazione è stata una pietra angolare della terapia del cancro; tuttavia i risultati misti sono stati generati negli studi che combinano gli inibitori di PARP con la chemioterapia. Ciò è pricipalmente dovuto le tossicità di sovrapposizione come mielosoppressione. La molto più ricerca e sforzi sono richiesti per stabilire meglio questa strategia provocatoria.

Inibitori e biologics di PARP

Un'altra strategia che è sfruttata sta combinando gli inibitori di PARP con gli agenti biologici come gli inibitori di VEGF, gli inibitori PD-1/PD-L1 e gli inibitori CTLA-4. Se riuscito, questa potesse essere una strategia di promessa del trattamento sia in BRCA ha subito una mutazione (BRCAm) che cancri selvaggio tipi di BRCA.

Prospettive

Dopo la fabbricazione del loro segno in ovarico e nel cancro al seno, gli inibitori di PARP ora stanno provandi su una pletora di altri tipi del cancro. I numerosi studi stanno effettuandi nel carcinoma della prostata, nel cancro del pancreas e nel melanoma. Le risposte positive da tali prove miglioreranno le opzioni del trattamento affinchè questi duri colpiscano i cancri ed aprire la strada per i nuovi orizzonti.

Tuttavia, ci sono alcune sfide che circondano questa classe evolventesi. Una delle mansioni chiave sarebbe l'identificazione di efficaci biomarcatori da identificare che i pazienti trarranno giovamento da quali terapie e combinazioni.

Un'altra area d'interesse è lo sviluppo di farmacoresistenza; la migliore comprensione dei meccanismi che sono alla base della resistenza contribuirà a sviluppare le migliori strategie dopo trattamento.

Tuttavia, il turbine di neve delle prove in corso con gli inibitori di PARP potrebbe contribuire a rivolgere le molte domande che circondano questa classe dal punto di vista terapeutico di promessa e cambiano il risultato del trattamento nei cancri difficili da trattare.

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Last Updated: Dec 3, 2018

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